Liste des préparations d'aminoquinoléine

Préparations à base d'aminocholine - un bref aperçu:

- Les médicaments à base d'aminoquinoléine sont utilisés en médecine clinique depuis plus de cent ans, principalement comme antipaludiques.

- Les mécanismes d'action sont divers, notamment la violation de l'acidification lysosomale par les cellules présentant l'antigène, la suppression des cellules tueuses naturelles et l'activation des cellules T, ainsi que l'inhibition des médiateurs inflammatoires lipidiques.

- Ils ont une affinité pour le pigment mélanique, absorbent la lumière ultraviolette et ont un effet photoprotecteur contre les dommages cutanés lorsqu'ils sont exposés à la lumière ultraviolette.

- Les médicaments à base d'aminoquinoléine utilisés pour traiter les affections dermatologiques comprennent l'hydroxychloroquine, la chloroquine et la quinacrine..

- Parmi les aminoquinoléines, l'hydroxychloroquine est le plus souvent utilisée pour le traitement des maladies de la peau; son utilisation dans le lupus érythémateux cutané chronique a été assez bien étudiée..

- Les autres maladies qui répondent aux aminoquinolines comprennent la porphyrie cutanée tardive, la photodermatite polymorphe, la sarcoïdose cutanée, la dermatomyosite et d'autres conditions.

- La surveillance en laboratoire est obligatoire pendant le traitement par l'aminoquinoléine et est utilisée pour détecter les anomalies des numérations sanguines (hémolyse et cytopénie médicamenteuse), les lésions hépatiques et les changements ophtalmiques (rétinopathie).

- Les enfants sont particulièrement sensibles aux effets toxiques des aminoquinoléines et reçoivent donc des doses plus faibles que les adultes..

- Les interactions médicamenteuses sont possibles; le tabagisme réduit l'efficacité des médicaments à base d'aminoquinoléine en induisant les enzymes du cytochrome P450.

Les antipaludéens sont utilisés depuis plus d'un siècle pour traiter les maladies de la peau. Les plus étudiés sont trois médicaments: la chloroquine (XPX), l'hydroxychloroquine (GX) et la quinacrine (HC). Les 4-aminoquinoléines appartiennent à la famille des dérivés de la quinine, un alcaloïde naturel qui a été extrait de l'écorce d'un arbre de quinine originaire d'Amérique du Sud.1 HC, qui est classé comme acridine, est également utilisé en thérapie dermatologique. Il est intéressant de noter que l'utilisation de ces médicaments pour le traitement et la prévention du paludisme est réduite en raison d'une résistance accrue.

a) mécanisme d'action. Le mécanisme exact par lequel les médicaments antipaludiques agissent est encore inconnu. Cependant, pour chacune des substances, plusieurs mécanismes distincts ont été identifiés. Dans le traitement du paludisme, les aminoquinoléines sont concentrées dans la vacuole digestive de Plasmodium et inhibent la polymérisation de l'hème toxique libéré lors de la protéolyse de l'hémoglobine. Les mécanismes par lesquels ces substances affectent les maladies de la peau sont divers et comprennent, mais sans s'y limiter, la présentation des antigènes, des cytokines, des récepteurs de type péage et des prostaglandines..

XPX et GCX sont des bases dibasiques faibles qui fixent les protons, sont capturées et s'accumulent à l'intérieur des vésicules acides, telles que les lysosomes, ce qui explique leur effet sur Plasmodium. La GLC induit des signes de perméabilisation des membranes lysosomale et mitochondriale. Lorsque le pH à l'intérieur des lysosomes est augmenté de 4 à 6, les protéases sont inactivées et la protéolyse ultérieure est bloquée. En conséquence, le traitement et la présentation des antigènes par les cellules dendritiques peuvent être altérés en raison de l'incapacité à phagocyter ces antigènes étrangers dans le compartiment lysosomal. De plus, il a été démontré que le CPX perturbe le «chargement» de peptides antigéniques dans les molécules du CMH de classe II et la présentation ultérieure à la cellule T. L'inhibition de la signalisation du calcium dans une cellule T peut être un mécanisme supplémentaire. En revanche, il a récemment été montré que XPX améliore la réponse des lymphocytes T du phénotype CD8 +. HC inhibe l'activité de la Na-K-adénosine triphosphatase et stabilise les membranes cellulaires. Il se concentre également dans les lysosomes. Ces effets sont plus visibles dans les macrophages et les cellules phagocytaires dans lesquels la phagocytose et la chimiotaxie sont altérées. De plus, il affecte également les enzymes et récepteurs cellulaires, dont la fonction ou l'activation dépend des lysosomes, qui modifient la réactivité des cellules aux stimuli mitogènes.

Les antipaludéens réduisent la libération d'interleukine-1 (IL-1), d'IL-6, du facteur de nécrose tumorale a et de l'interféron-γ par les lymphocytes T. IL-1, IL-6, facteur de nécrose tumorale - jouent un rôle dans la production de réactifs en phase aiguë par le foie. De faibles concentrations de XPX et de HC inhibent l'effet stimulant pro-IL-6 des oligodésoxynucléotides contenant le motif cytosine phosphate guanine sur les cellules mononucléaires du sang périphérique humain. Il a récemment été découvert que XPX améliore l'expression de B7-2 (CD86, protéine costimulatrice) et de la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (CD54, molécule d'adhésion), augmentant ainsi le nombre de cellules produisant de l'IL-10. XX est également impliqué dans l'inhibition de l'activité des cellules tueuses naturelles, une diminution de la production d'IL-2 à partir des lymphocytes activés et dans un changement des complexes antigène-anticorps. HC inhibe également les cellules tueuses naturelles et bloque la réponse proliférative primaire des cellules T cytotoxiques aux antigènes allogéniques, non T. Et enfin, les médicaments antipaludiques affectent le mécanisme d'action de l'acide arachidonique. XPX inhibe la phospholipase A₂ et C. HC inhibe également la production de phospholipase A et augmente la libération d'oxyde nitrique. Ainsi, tous les niveaux sont abaissés: prostaglandines, leucotriènes, bradykinines et histamine. HC est un antagoniste de la formation d'anions superoxyde.

Récemment, un nouveau mécanisme d'action des substances antipaludiques a été identifié associé au blocage du récepteur TLR9, un membre de la famille des récepteurs de type péage. Les récepteurs de la famille TLR appartiennent à des récepteurs intra-plasma qui, en activant le système immunitaire inné en réponse aux peptides microbiens, induisent une réponse inflammatoire importante. D'autres études ont en outre découvert l'importance de la réponse immunitaire innée pour la pathogenèse du lupus érythémateux disséminé (LED). Après cela, ces TLR, connus sous le nom de classe de récepteurs "reconnaissant le modèle" (PRR), ont fait l'objet de recherches intensives pour élucider leur rôle dans la pathogenèse du LED. Récemment, il a été démontré que les complexes immunitaires de l'hôte contenant de l'ADN ou de l'ARN jouent un rôle important dans l'activation des TLR endogènes (en particulier TLR-9 et TLR-7), ce qui conduit finalement à l'activation du système immunitaire inné, dans lequel l'interféron alpha joue un rôle crucial. De plus, l'expression de TLR-9 est étroitement liée à l'activité SLE. Ces TLR qui interagissent avec des acides nucléiques spécifiques se lient à leurs ligands dans le lysosome, où un milieu acide favorise cette liaison. Étant donné que les agents antipaludiques agissent délibérément sur les microsomes, perturbant la maturation des endosomes et modifiant le pH, ils bloquent l'interaction des TLR (TLR-3, -7 et -9) avec les ligands d'acide nucléique. Des études in vitro ont montré que les concentrations nanomolaires de chloroquine sont des inhibiteurs particulièrement puissants de la production d'IL-6 par les monocytes, et cet effet est maintenant connu pour être directement médié par l'inhibition du récepteur TLR-9. Les principaux objectifs de ces interactions sont les cellules présentatrices d'antigènes, ce qui explique la réponse cliniquement retardée lorsqu'elles déclenchent et déclenchent des réponses immunitaires ultérieures..

Les 4-aminoquinoléines ont une affinité pour le pigment mélanique. Dans l'épiderme (ainsi que dans la rétine), ils se lient à des concentrations élevées. Dans la peau, XPX absorbe la lumière ultraviolette (UV) en fonction de la concentration. Après administration orale de chloroquine pendant 3 mois, les patients atteints de lupus ont une augmentation des doses minimales d'érythème (MED) d'UVB, qui est théoriquement le résultat du mécanisme d'action anti-inflammatoire et / ou photoprotecteur du médicament. XPX local lorsqu'il est appliqué avant que le rayonnement UV ne protège contre l'érythème UVB et UVA induit. HC inhibe également les effets photodynamiques. On pense que l'effet bénéfique du GCX et du XPX dans diverses photodermatoses est le résultat de la capacité de ces médicaments à améliorer la réponse protectrice précoce aux UV.

XPX et CC se lient à l'ADN cellulaire par intercalation entre les paires de bases et stabilisent ainsi l'ADN. La GLC améliore le profil lipidique, entraînant notamment une diminution de 15% à 20% des taux sériques de cholestérol total, de triglycérides et de LDL. XPX et GCH améliorent les profils de glucose et inhibent l'agrégation plaquettaire. Des doses élevées d'XP peuvent avoir un effet antioxydant. En raison de la stabilisation de la membrane, les antipaludéens peuvent avoir un effet anesthésique local. La GCH in vitro induit l'apoptose dans les cellules B de la leucémie lymphoïde chronique. XPX, GCK et HCK interfèrent tous avec la réplication et la fonction du virus de l'immunodéficience humaine de type 1, du SRAS coronavirus (ou SRAS, syndrome respiratoire aigu sévère) et du virus de la grippe, peut-être en raison d'une altération de la glycosylation des protéines.

b) Pharmacocinétique des antipaludiques. Les structures moléculaires de XPX, GCX et HC sont étroitement liées. Les structures moléculaires de XPX, GCX et HC sont étroitement liées. XPX et GCX appartiennent aux 4-aminoquinoléines, tandis que GC diffère de XPX en présence d'un groupe hydroxyle à l'extrémité de la chaîne latérale. Avoir un anneau de benzol HC supplémentaire est classé comme acridine. La pharmacocinétique et la pharmacologie de ces substances sont similaires, mais il est important de noter qu'il n'y a pas de réactivité croisée entre les aminoquinolones et HC. Tous ont un goût amer, se dissolvent dans l'eau, sont facilement absorbés dans le tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité relativement bonne et atteignent des concentrations maximales en 8 à 12 heures. XPX et GCX ont un volume de distribution plus important (plus de 100 L) et une demi-vie plus longue. Le volume de distribution pour HC peut être encore plus important que pour XP et GC. HC est largement lié aux protéines plasmatiques, tandis que XP et GC ne sont que partiellement liés à celles-ci (60%). La demi-vie de HC est nettement inférieure à celle des autres médicaments. XPX est métabolisé (désalkylé) dans le foie par les enzymes P450 en déséthylchloroquine et bisdeéthylchloroquine. La voie métabolique de HC est moins connue. XPX et ses métabolites s'accumulent à des concentrations relativement élevées dans le foie, la rate, les poumons, les glandes surrénales et les reins, et la concentration maximale se trouve dans les cellules contenant de la mélanine de la rétine et de la peau.

Environ 50% de XPX est excrété par les reins dans un état inchangé. GCX est également métabolisé dans le foie (N-déséthylation) en trois principaux métabolites: (1) la déséthylhydroxychloroquine, (2) la déséthylchloroquine et (3) la bisdéthyléthyloquoquine. La substance mère et les métabolites sont capturés par les lysosomes et s'accumulent dans les tissus riches en lysosomes. La clairance rénale représente 15 à 25% de la clairance totale. L'excrétion de XPX, GCX et HC par les reins peut être augmentée par l'acidification urinaire. HC est excrété dans l'urine, la bile, la sueur et la salive. L'excrétion rénale ne représente qu'environ 11% de la clairance. La concentration maximale de HC dans les tissus a été trouvée dans le foie et la rate. Les doses équivalentes de ces médicaments sont de 200 mg de PX, 400 mg de GCX et 100 mg de HC. Le tabagisme peut modifier la pharmacocinétique des antipaludiques, car des preuves cliniques d'une diminution de l'efficacité de ces médicaments chez les fumeurs sont documentées. Une diminution de l'absorption, une augmentation de la clairance plasmatique ou l'induction du système du cytochrome P450 peuvent être les mécanismes par lesquels le tabagisme affecte le métabolisme de ces substances..

Une étude récente a révélé une relation entre les concentrations de GC dans le sang total et l'activité de la maladie chez les patients atteints de LED. Les taux sanguins de GC chez 143 patients qui ont reçu le médicament à une dose de 400 mg / jour pendant 6 mois ont été caractérisés par une forte variabilité des concentrations sanguines (probablement en raison de l'observance). La concentration sanguine moyenne du médicament chez les patients atteints d'une maladie inactive était de 1079 ng / ml, et la concentration moyenne chez les patients atteints d'une maladie active était de 694 ng / ml. De plus, les auteurs ont constaté qu'un faible niveau de concentration de GCH dans le sang était associé à des exacerbations de la maladie pendant la période d'observation. Il a été conclu que la concentration de GC dans le sang devrait être maintenue à un niveau supérieur à 1 000 ng / ml, ce qui indique la nécessité d'analyses régulières et de schémas posologiques individuels pour maintenir ce niveau.

Les doses habituelles utilisées en dermatologie sont de 250 à 500 mg / jour pour XPX, de 200 à 400 mg / jour pour GX et de 100 à 200 mg / jour pour HC. Des manifestations d'efficacité sont généralement observées après 1 à 3 mois, mais cela peut prendre de 3 à 6 mois pour atteindre une efficacité clinique maximale. Après quoi, la dose peut être progressivement réduite au niveau minimum efficace. Comme déjà indiqué, il n'y a pas de réactivité croisée entre HC et XP, ainsi que GC. Par conséquent, l'utilisation de HC en combinaison avec GC et / ou XP est considérée comme sûre. Dans le cas de maladies cutanées torpides, l'ajout de HC à GCX ou XPX est considéré comme favorable, et une réponse peut être observée 6-8 semaines après l'ajout de HC. Si HC est ajouté à XPX, une réduction de la dose de XPX peut être nécessaire pour réduire le potentiel de toxicité. Le trichin, une combinaison de XPX (65 mg), GCX (50 mg) et HC (25 mg) a été utilisé au début des années 1970. Cependant, l'utilisation simultanée de XPX et GCX augmente le risque de rétinopathie (voir la section "Complications"). Par conséquent, l'utilisation de cette combinaison ne doit être limitée qu'aux cas graves. HC n'est actuellement pas disponible sur le marché, sa production a été arrêtée en 1992. La poudre de HC (pour la médecine vétérinaire, fabriquée par Sigma) peut être mise en gélules. Ces capsules sont préparées par Panorama Pharmacy en Californie au cours d'un processus de purification supplémentaire..

Editeur: Iskander Milevsky. Date de publication: 28/08/2019

Dérivés d'aminoquinoléine

Les médicaments de ce groupe sont des immunosuppresseurs faibles, des stabilisateurs des membranes lysosomales, en raison desquels l'effet néfaste des enzymes lysosomales protéolytiques est réduit.

Compte tenu de la gravité des processus immunopathologiques et, en particulier, de l'activation des réactions à médiation cellulaire chez les patients présentant une évolution prolongée et récurrente, la meilleure méthode de traitement dans de tels cas est une administration longue (une ou plusieurs) d'un médicament à base d'aminoquinoléine:

Chloroquine (hingamine, delagil) - 0,25 g 2 fois par jour pendant 1 mois.

Plaquenil 0,2 g 2 fois par jour. Puis 1 table. la nuit (dans un délai d'un mois).

L'effet de l'utilisation de ces médicaments apparaît au plus tôt après 3-6 semaines et atteint un maximum après 6 mois d'utilisation continue de préparations à base de quinoléine à l'aide de médicaments à base de quinoléine, il est possible de surmonter l'activité du processus rhumatismal chez 70 à 75% des patients atteints des formes les plus torpides et résistantes de la maladie. Avec une prescription particulièrement longue de ces médicaments (plus d'un an), leur dose peut être réduite de 50%, et des interruptions de traitement sont possibles pendant les mois d'été.

Le delagil et le plaquénil peuvent être utilisés en association avec tout médicament antirhumatismal. Médicaments antibactériens

Compte tenu de l'étiologie streptococcique du rhumatisme articulaire aigu, un traitement antibactérien est prescrit pendant 10 à 14 jours..

Les pénicillines semi-synthétiques sont les plus couramment utilisées. En règle générale, le traitement commence par un cours de benzylpénicilline à une dose quotidienne de 1 500 000 à 4 millions d'unités sous forme d'injections intramusculaires. En l'absence de facteurs de risque (alourdis par l'hérédité, les conditions sociales défavorables), il est possible d'utiliser une cure de 10 jours de préparations du groupe pénicilline par voie orale: phénoxyméthylpénicilline 0,5-1,0 g 4 fois par jour, ampicilline 0,25 g 2 comprimés 4 fois par jour jour, amoxicilline 0,5 g 3 ou 1,0 g 2 fois par jour.

L'amoxicilline est le meilleur médicament répertorié, car elle n'est pas inférieure en efficacité à la phénoxyméthylpénicilline et à l'ampicilline, mais a une plus grande biodisponibilité et est moins associée aux protéines sériques. Il est possible d'utiliser des céphalosporines de génération I (céphalexine, céfradine, céfadroxil 0,5 g 4 fois par jour) ou II (céfaclor, céfuroxime 0,25 g 3 fois par jour).

Si le patient a une réaction allergique aux pénicillines, ainsi qu'en l'absence de sensibilité aux streptocoques sécrétés par le pharynx, les alternatives sont des médicaments macrolides: érythromycine 0,25 g 4 fois par jour ou médicaments de nouvelle génération azithromycine 0,5 g le premier jour, puis les 2e - 5e jours, 0,25 g une fois par jour (cure - 5 jours) ou roxithromycine 0,15 g 2 fois par jour (cure - 10 jours). Ces antibiotiques sont très efficaces contre le streptocoque et sont capables de créer une concentration élevée au foyer de l'infection. Il n'est pas recommandé de traiter l'ORL avec des tétracyclines, du chloramphénicol, des fluoroquinolones, des sulfonamides, car le streptocoque est soit légèrement sensible, soit complètement résistant à ces médicaments..

Dans le même temps, il faut se rappeler que la pénicilline n'a pas d'effet thérapeutique sur le processus rhumatismal lui-même, donc prolongée et non strictement justifiée (il n'y a pas de foyers d'infection et pas d'hormonothérapie) l'utilisation de la pénicilline ou d'autres antibiotiques pour le rhumatisme est irrationnelle.

Les médicaments à base d'aminoquinoléine (hydroxychloroquine - delagil et plaquenil) ont des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs

L'hydroxychloroquine en monothérapie ne ralentit pas la progression radiologique des lésions articulaires, mais affecte positivement les manifestations cliniques de la maladie. Utilisé chez les patients ayant une faible activité PR et l'absence de facteurs de risque de mauvais pronostic

1. Modifications du système hémopoïétique (leucopénie, anémie aplasique et hémolytique, thrombocytopénie).

2. Système cardiovasculaire: cardiomyopathie, diminution de la conduction et de la contractilité myocardique.

3. Troubles ophtalmiques (xanthochromie).

4. Acouphènes, perte auditive, dermatite, alopécie, dépigmentation, cheveux grisonnants.

5. Réactions allergiques.

L'utilisation continue du médicament nécessite un examen par un ophtalmologiste au moins une fois tous les 6 mois, en surveillant la composition cellulaire du sang.

Contre-indications:

1. Âge des enfants.

3. L'allaitement maternel.

Le méthotrexate (MT) - un médicament cytostatique du groupe des antimétabolites.

Le mécanisme d'action de MT:

1. Il inhibe l'enzyme déshydrofolate réductase, perturbe la synthèse des nucléotides puriques et de leurs dérivés, ce qui entraîne une perturbation de la synthèse de l'ADN et de la division cellulaire.

2. Les métabolites de la MT agissent sur les enzymes «distales» dépendantes du folate, ce qui conduit à la libération d'adénosine, qui présente une activité anti-inflammatoire.

La MT est le médicament de choix pour la PR séropositive. Attribuer fractionnellement 3 fois par semaine pour 2,5 mg avec un intervalle de 12 heures ou la dose entière est prise en une seule dose 1 fois par semaine.

Ce schéma est dû aux caractéristiques de son métabolisme - les métabolites MT sont détectés intracellulairement dans les tissus pendant 7 jours ou plus après une dose unique.

L'efficacité de la MT est évaluée après 4 à 8 semaines. En l'absence d'effet, la dose de MT est progressivement augmentée de 2,5 mg, ce qui porte à un total hebdomadaire de 25 mg / semaine. L'inefficacité de la MT est indiquée en l'absence d'effet à une dose de 25 mg / semaine pendant 3 mois.

Le jour de la prise de MT, les AINS sont remplacés par des glucocorticoïdes à faibles doses. Afin de réduire les effets secondaires, les patients se voient prescrire de l'acide folique à une dose d'au moins 1 mg / jour 24 heures après l'administration. Parallèlement à la prise de MT, la consommation d'alcool ou d'aliments contenant de la caféine n'est pas souhaitable.

Effets secondaires de MT:

1. Stomatite ulcéreuse.

2. Pneumonie interstitielle.

3. Fonction hépatique altérée.

4. Leucopénie, thrombocytopénie, anémie.

5. Infertilité, développement d'un fœtus anormal.

6. Diminution de la résistance aux maladies infectieuses, exacerbation des foyers chroniques d'infection.

Afin de diagnostiquer le développement d'effets secondaires, il est recommandé de surveiller attentivement l'état du sang périphérique (le nombre de leucocytes et de plaquettes et l'hémoglobine: d'abord tous les deux jours, puis tous les 3-5 jours pendant 1 mois, puis une fois tous les 7-10 jours, pendant la rémission - 1 fois en 1-2 semaines), l'activité des enzymes hépatiques, la fonction rénale, effectuer périodiquement des radiographies de la poitrine).

1. Leucopénie, anémie.

2. Dommages au foie.

3. Insuffisance rénale.

5. Ulcère peptique de l'estomac et du duodénum.

6. Il est dangereux de combiner l'utilisation d'anticoagulants indirects, de sulfamides et d'amiodarone.

Léflunomide ("Arava")

La structure chimique est un dérivé synthétique de l'isoxazole.

Le mécanisme d'action du léflunomide:

1. Inhibe l'enzyme déshydroorotate déshydrogénase impliquée dans la synthèse de la pyrimidine, nécessaire à l'échange d'ADN, une diminution de ses réserves dans la cellule, ce qui entraîne une inhibition du cycle cellulaire et un effet antiprolifératif sur les cellules immunocomposantes, en particulier les lymphocytes T activés.

2. L'effet anti-inflammatoire est dû à l'action sur l'enzyme cyclooxygénase, responsable de la production de prostaglandines pro-inflammatoires.

3. Bloque indirectement le facteur de nécrose tumorale.

4. Supprime l'expression de la métalloprotéase matricielle 1, qui est activement impliquée dans la destruction du tissu osseux dans la PR et d'autres arthrites inflammatoires.

Ainsi, le léflunomide est un immunomodulateur à activité anti-inflammatoire et immunosuppressive.

Le médicament est prescrit pour les variantes séropositives et séronégatives de la PR.

Le médicament est disponible en comprimés de 100 mg, 20 mg et 10 mg.

Schéma posologique: 100 mg au cours des 3 premiers jours, dans les suivants - 20 mg par jour. Si des effets indésirables surviennent à la suite d'une utilisation prolongée, la dose peut être réduite à 10 mg.

Efficacité et tolérance d'Arava comparables au méthotrexate.

L'effet clinique et biologique est évalué après 3-8 semaines, maximum - après 3-4 mois. À la fin du 4e mois, un effet positif est détecté chez 64,5% des patients atteints de PR.

Effets secondaires du léflunomide:

1. Dommages au tractus gastro-intestinal: nausées, diarrhée.

2. Perte de cheveux réversible.

3. Manifestations cutanées: éruption cutanée, stomatite.

4. Anémie, thrombocytopénie, pancytopénie, agranulocytose.

5. Augmentation des enzymes hépatiques.

1. Maladies du foie.

Les avantages du léflunomide incluent sa capacité à ne pas inhiber la défense immunitaire non spécifique, ce qui fait que la fréquence des infections intercurrentes n'augmente pas lorsqu'il est pris. Cela est dû au fait que le médicament n'affecte pas les cellules ayant un métabolisme normal..

Une caractéristique importante du médicament est l'absence, contrairement au méthotrexate et à la sulfasalazine, d'un effet myélosuppresseur, qui ne nécessite pas une surveillance hématologique aussi stricte.

Sulfasalazine - un médicament de thérapie de base avec des effets anti-inflammatoires et antimicrobiens.

Le mécanisme d'action de la sulfasalazine:

1. Dans la paroi intestinale, il se dissocie en acide 5-aminosalicylique (des propriétés anti-inflammatoires lui sont associées) et en sulfapyridine (a une activité bactériostatique antimicrobienne contre les diplocoques, les streptocoques, les gonocoques, E. coli).

2. Le mécanisme proposé est l'inhibition du facteur de transcription nucléaire B, qui régule la transcription des gènes de nombreux médiateurs impliqués dans la réponse immunitaire et l'inflammation, ainsi que l'inhibition de la synthèse du TNF-α en induisant l'apoptose des macrophages.

Efficace chez les patients de tous les groupes d'âge, quelle que soit la durée de la maladie et la présence de RF. Appliquer 0,5 à 1,0 g 2 à 4 fois par jour. Commencez avec une dose minimale (500 mg), augmentant progressivement à 2 g / jour. Avec une amélioration des paramètres cliniques et de laboratoire, ils passent à une dose d'entretien. L'effet est évalué après 4-8 semaines.

Pour un diagnostic précoce du développement des complications, effectuer: surveillance de l'image du sang pendant les 3 premiers mois 1 fois en 2 à 4 semaines, puis tous les 3 mois.

1. Affection gastro-intestinale: vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie.

2. Dommages au système nerveux central: maux de tête, fièvre, vertiges.

3. Photosensibilité, urticaire, prurit.

4. Infertilité, oligospermie.

5. Le syndrome de sulfasalazine se développe rarement: fièvre, éruption cutanée, altération de la fonction hépatique.

1. Hypersensibilité à la sulfasalazine.

2. Insuffisance hépatique ou rénale.

4. L'allaitement maternel.

5. Enfants de moins de 5 ans.

Bien que tous les agents de base réduisent les manifestations cliniques de la maladie, seule la capacité de ralentir la progression radiologique de la PR n'a été prouvée qu'en ce qui concerne le méthotrexate, le léflunomide (Arava) et la sulfosalazine.

Avec une durée d'administration de 6 à 12 mois, l'effet est comparable pour les 3 médicaments. Avec un apport plus long, l'efficacité du léflunomide augmente, tandis que la sulfasalazine reste au même niveau.

Lors de la prescription du médicament à un stade avancé de la PR, le plus grand effet est obtenu avec l'administration de léflunomide et légèrement moins lors de la prise de MT et de sulfasalazine.

Préparations d'or

La cryothérapie est la méthode de choix chez les patients présentant des contre-indications à l'administration de méthotrexate, le léflunomide.

Le tauredon (aurothiomalate de sodium) est une préparation d'or pour l'administration intramusculaire. Teneur en or d'au moins 44,5%.

Dans le corps humain, l'or s'accumule le plus activement dans les reins, les glandes surrénales et les SER. Dans le liquide synovial, le niveau d'or est de 50% de la concentration sérique. Pendant la cryothérapie, l'or est principalement localisé dans la membrane synoviale, plus activement dans l'articulation enflammée (2,5 fois plus élevée) que dans l'articulation non enflammée.

Les mécanismes d'action des sels d'or ne sont pas entièrement compris.

1. Il existe des preuves d'un effet sur de nombreux processus sous-jacents à l'immunopathogenèse de la PR. Les cellules cibles pour les sels d'or sont les macrophages et les cellules endothéliales, qui inhibent la libération de cytokines.

2. Les mécanismes moléculaires sont associés à l'inhibition de l'activation du facteur de transcription nucléaire (NK-kB), qui régule l'expression des gènes des cytokines "pro-inflammatoires".

3. L'effet antibactérien de la cryothérapie par rapport aux agents responsables de la tuberculose, de la diphtérie, du streptocoque, du spirochète est noté.

Le traitement Tauredon comprend 3 phases:

I. Phase d'essai: détermination de la tolérance aux médicaments, sélection de la dose.

II. Phase de saturation.

III. Phase de maintenance.

Le traitement commence par une dose d'essai de 10 mg la première semaine, la seconde - 20 mg, la troisième - 50 mg. Cette dose est administrée 1 fois par semaine jusqu'à ce qu'une dose totale d'or de 1,6 à 2 g soit atteinte. Si l'effet clinique est atteint, ils passent à un traitement d'entretien à 50 mg une fois par semaine ou 100 mg une fois par mois..

L'évaluation de l'efficacité du médicament est réalisée après 6-8 mois.

Le développement de la rémission est observé dans 15%, un effet positif - dans 70-80% des cas.

Les effets secondaires de la thérapie de crise se développent dans 30% des cas:

1. Dermatite, stomatite.

2. Dommages aux reins.

3. Leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie.

4. Rarement, lésions du système nerveux central (encéphalopathie), des poumons, du tractus gastro-intestinal (entérocolite, ictère cholestatique), des yeux (dépôt d'or dans la cornée et le cristallin).

Contre-indications à la thérapie de crise:

1. Maladie rénale.

2. Violation de l'hématopoïèse.

3. Grossesse, allaitement.

5. Allergie polyvalente.

6. Hypersensibilité aux sels d'or.

Combinaisons de médicaments de base:

Méthotrexate + sulfasalazine + plaquénil

Ces combinaisons sont utilisées pour une activité élevée de PR, un mauvais pronostic, un effet insuffisant des médicaments de base individuels.

Préparations de 4-aminoquinoléine

Les préparations de 4-aminoquinoléine (delagil, rezoquin, chingamine, plaquenil) sont un groupe de dérivés de quinoléine synthétisés pour le traitement du paludisme, mais en raison du spectre d'action plus large, ils ont trouvé une application dans la pratique thérapeutique. Les médicaments ont une propriété immunosuppressive et anti-inflammatoire modérée, qui est associée à la stabilisation des enzymes lysosomales des membranes cellulaires par les médicaments. Ce mécanisme d'action des médicaments a conduit à leur utilisation répandue en rhumatologie, généralement comme moyen de thérapie d'entretien.

Dans la pratique néphrologique, les préparations de 4-aminoquinoléine sont utilisées pour une exacerbation modérée de la néphrite chronique latente, pour l'amylose, la néphrite lupique et la néphropathie avec d'autres vasculites sans exacerbation prononcée. Avec le syndrome néphrotique dû à la néphrite, les médicaments ne sont pas très efficaces, mais leur utilisation comme thérapie de rémission d'entretien est possible.

En raison de la lente apparition de l'effet (généralement après 5-8 mois de traitement continu), un traitement à long terme est nécessaire (1 an ou plus).

Effets secondaires La tolérance aux médicaments est généralement bonne, les symptômes dyspeptiques, la dermatite, la leucopénie, rarement la psychose sont possibles. Il peut y avoir une diminution de l'acuité visuelle due aux dépôts de dérivés du médicament dans l'environnement de réfraction des yeux, qui est facilement détecté par l'oculiste lors de l'utilisation d'une lampe à fente; changements moins fréquemment observés dans la rétine. À cet égard, dans le traitement avec des médicaments à base de 4-aminoquinoléine, une surveillance oculiste systématique (une fois tous les 1-2 mois) est nécessaire, ainsi qu'un examen constant du sang périphérique (numération des globules blancs). Si des effets secondaires sont détectés, les médicaments sont annulés, ce qui conduit généralement rapidement à l'élimination de ces changements et vous permet de reprendre le traitement.

C'EST À DIRE. Tapeeva, C.O. Androva, B.M. Epolenco et autres.

Le groupe quinolone / fluoroquinolone - Préparations de quinolone

Les quinolones sont un groupe de médicaments antibactériens qui comprend également des fluoroquinolones. Les quinolones sont un groupe d'agents antimicrobiens synthétiques qui ont un effet bactéricide. Le premier médicament de la série des quinolones était l'acide nalidixique, synthétisé en 1962 à partir de naphthyridine. Les premiers médicaments de ce groupe, principalement l'acide nalidixique, ont été utilisés pendant de nombreuses années uniquement pour les infections du MEP.

Sur la base d'un seul mécanisme d'action antimicrobienne, les quinolones et les fluoroquinolones ont reçu le nom généralisé «inhibiteurs de l'ADN gyrase».

Depuis son introduction dans les années 1990. ciprofloxacine, un certain nombre d'analogues de quinolones ont été obtenus.

Les principales contre-indications à la nomination des fluoroquinolones sont associées à une hypersensibilité des patients aux quinolones (quinolones et fluoroquinolones)

Les médicaments de la classe des quinolones, utilisés en pratique clinique depuis le début des années 60, diffèrent fondamentalement des autres AMP en termes de mécanisme d'action, ce qui garantit leur activité contre les souches stables, notamment multirésistantes, de microorganismes. La classe des quinolones comprend deux groupes principaux de médicaments, qui diffèrent fondamentalement par leur structure, leur activité, leur pharmacocinétique et l'étendue des indications d'utilisation: les quinolones non fluorées et les fluoroquinolones. Les quinolones sont classées au moment où elles introduisent de nouveaux médicaments aux propriétés antimicrobiennes améliorées. Selon la classification de travail proposée par R. Quintiliani (1999), les quinolones sont divisées en quatre générations:

Classification des quinolones

Acide pipémidique (pipémidique)

Les médicaments répertoriés sont enregistrés en Russie. À l'étranger, certaines autres préparations de classe quinolone sont utilisées, principalement des fluoroquinolones..

Les quinolones de la première génération sont principalement actives contre la flore gram-négative et ne créent pas de concentrations élevées dans le sang et les tissus.

Les fluoroquinolones, dont l'utilisation clinique est approuvée depuis le début des années 80 (génération II), ont un large spectre d'activité antimicrobienne, y compris les staphylocoques, une activité bactéricide élevée et une bonne pharmacocinétique, ce qui leur permet d'être utilisés pour traiter des infections de diverses localisations. Les fluoroquinolones, introduites dans la pratique à partir du milieu des années 90 (génération III-IV), se caractérisent par une activité plus élevée contre les bactéries à Gram positif (principalement les pneumocoques), les agents pathogènes intracellulaires, les anaérobies (génération IV), ainsi que par une pharmacocinétique encore plus optimisée. La présence dans certaines préparations de formes posologiques pour l'administration intraveineuse et l'administration orale en combinaison avec une biodisponibilité élevée permet une thérapie par étapes qui, avec une efficacité clinique comparable, est nettement moins chère que parentérale..

La forte activité bactéricide des fluoroquinolones a permis de développer des formes galéniques à application topique sous forme de collyre et d'oreille pour un certain nombre de médicaments (ciprofloxacine, ofloxacine, loméfloxacine, norfloxacine).

Mécanisme d'action

Les quinolones ont un effet bactéricide. En inhibant deux enzymes vitales des cellules microbiennes, l'ADN gyrase et la topoisomérase IV, elles perturbent la synthèse de l'ADN.

Spectre d'activité

Les quinolones non fluorées agissent principalement sur les bactéries gram-négatives de la famille des entérobactéries
(E. coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), Ainsi que Haemophillus spp. et Neisseria spp. Les acides oxolinique et pipémidique sont également actifs contre S.aureus et certaines souches de P.aeruginosa, mais cela n'a aucune signification clinique.

Les fluoroquinolones ont un spectre beaucoup plus large. Ils sont actifs contre un certain nombre de bactéries aérobies à Gram positif (Staphylococcus spp.), La plupart des souches à Gram négatif, y compris E. coli (y compris les souches entérotoxigènes), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M. morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp..

De plus, les fluoroquinolones sont généralement actives contre les bactéries résistantes aux quinolones de génération I. Les fluoroquinolones de génération III et surtout IV sont très actives contre les pneumocoques, plus actives que les médicaments de deuxième génération contre les pathogènes intracellulaires (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M. tuberculosis, mycobactéries atypiques à croissance rapide (M.avium, etc.), bactéries anaérobies (moxifloxacine). Dans le même temps, l'activité contre les bactéries gram-négatives n'est pas importante. Une propriété importante de ces médicaments est l'activité contre un certain nombre de bactéries résistantes aux fluoroquinolones de génération II. En raison de leur activité élevée contre les agents pathogènes des infections bactériennes des maladies aéroportées et du NDP, ils sont parfois appelés " fluoroquinolones respiratoires.

Les entérocoques, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H. pylori, U.urealyticum sont sensibles aux fluoroquinolones.

Pharmacocinétique

Toutes les quinolones sont bien absorbées dans le tube digestif. La nourriture peut ralentir l'absorption des quinolones, mais n'a pas d'effet significatif sur la biodisponibilité. La concentration maximale dans le sang est atteinte en moyenne 1 à 3 heures après l'ingestion. Les médicaments passent la barrière placentaire et pénètrent en petites quantités dans le lait maternel. Il est excrété principalement par les reins et crée des concentrations élevées dans l'urine. Partiellement excrété avec de la bile.

Les quinolones de la première génération ne créent pas de concentrations thérapeutiques dans le sang, les organes et les tissus. Les acides nalidixique et oxolinique subissent une biotransformation intensive et sont excrétés principalement sous forme de métabolites actifs et inactifs. L'acide pipémidique est légèrement métabolisé et excrété inchangé. La demi-vie de l'acide nalidixique est de 1 à 2,5 heures, l'acide pipémidique de 3 à 4 heures, l'acide oxolinique de 6 à 7 heures. Les concentrations maximales dans l'urine sont créées en moyenne après 3 à 4 heures.

En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de quinolone est considérablement ralentie.

Contrairement aux quinolones non fluorées, les fluoroquinolones ont un volume de distribution important, créent des concentrations élevées dans les organes et les tissus et pénètrent dans les cellules. L'exception est la norfloxacine, dont les niveaux les plus élevés sont observés dans les intestins, le MVP et la prostate. L'ofloxacine, la lévofloxacine, la loméfloxacine, la sparfloxacine, la moxifloxacine atteignent les concentrations tissulaires les plus élevées. La ciprofloxacine, l'ofloxacine, la lévofloxacine et la pefloxacine passent par le BBB, atteignant des concentrations thérapeutiques.

Le degré de métabolisme dépend des propriétés physico-chimiques du médicament: la pefloxacine est la plus biotransformée, la loméfloxacine, l'ofloxacine, la lévofloxacine est la moins active. Dans les fèces, 3-4% à 15-28% de la dose prise sont excrétés..

La demi-vie de diverses fluoroquinolones varie de 3-4 heures (norfloxacine) à 12-14 heures (pefloxacine, moxifloxacine) et même jusqu'à 18-20 heures (sparfloxacine).

En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie de l'ofloxacine, de la lévofloxacine et de la loméfloxacine est allongée de manière très significative. En cas d'insuffisance rénale sévère, un ajustement de la dose de toutes les fluoroquinolones est nécessaire. En cas d'insuffisance hépatique sévère, un ajustement de la dose de pefloxacine peut être nécessaire..

Pendant l'hémodialyse, les fluoroquinolones sont éliminées en petites quantités (ofloxacine - 10-30%, autres médicaments - moins de 10%).

Effets indésirables

Commun à toutes les quinolones

Tractus gastro-intestinal: brûlures d'estomac, douleurs épigastriques, perte d'appétit, nausées, vomissements, diarrhée.

SNC: ototoxicité, somnolence, insomnie, maux de tête, vertiges, déficience visuelle, paresthésie, tremblements, convulsions.

Réactions allergiques: éruption cutanée, démangeaisons, œdème de Quincke; photosensibilisation (la plus courante pour la loméfloxacine et la sparfloxacine).

Caractéristique pour les quinolones de génération I

Réactions hématologiques: thrombocytopénie, leucopénie; avec déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase - anémie hémolytique.

Foie: ictère cholestatique, hépatite.

Caractéristique pour les fluoroquinolones (rares et très rares)

Système musculo-squelettique: arthropathie, arthralgie, myalgie, tendinite, tendovaginite, rupture du tendon.

Reins: cristallurie, néphrite transitoire.

Coeur: allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme.

Autres: le plus souvent - candidose de la muqueuse buccale et / ou candidose vaginale, colite pseudomembraneuse.

Les indications

Génération des quinolones I

Infections MEP: cystite aiguë, thérapie anti-rechute pour les infections chroniques. Ne doit pas être utilisé pour la pyélonéphrite aiguë.

Infections intestinales: shigellose, entérocolite bactérienne (acide nalidixique).

Fluoroquinolones

Infections à PDV: sinusite, en particulier causée par des souches multirésistantes, otite externe maligne.

Infections au NPD: exacerbation de la bronchite chronique, pneumonie nosocomiale et communautaire, légionellose.

Infections intestinales: shigellose, fièvre typhoïde, salmonellose généralisée, yersiniose, choléra.

Infections pelviennes.

Infections MVP (cystite, pyélonéphrite).

Infections de la peau, des tissus mous, des os et des articulations.

Méningite à microflore à Gram négatif (ciprofloxacine).

Infections bactériennes chez les patients atteints de fibrose kystique.

Tuberculose (ciprofloxacine, ofloxacine et loméfloxacine en association avec la tuberculose pharmacorésistante).

La norfloxacine, compte tenu des particularités de la pharmacocinétique, est utilisée uniquement pour les infections intestinales, les infections à MVP et la prostatite.

Contre-indications

Pour toutes les quinolones

Réaction allergique aux médicaments du groupe des quinolones.

De plus pour les quinolones de génération I

Atteinte sévère de la fonction hépatique et rénale.

Athérosclérose cérébrale sévère.

De plus pour toutes les fluoroquinolones

Avertissements

Allergie. Traversez tous les médicaments du groupe des quinolones.

Grossesse. Il n'y a pas de données cliniques fiables sur l'effet toxique des quinolones sur le fœtus. Il y a peu de rapports d'hydrocéphalie, d'augmentation de la pression intracrânienne et de fontanelle bombée chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide nalidixique pendant la grossesse. En raison du développement de l'arthropathie chez les animaux immatures dans une expérience, l'utilisation de toutes les quinolones pendant la grossesse n'est pas recommandée.

Lactation. Les quinolones en petites quantités passent dans le lait maternel. Il existe des rapports d'anémie hémolytique chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide nalidixique pendant la lactation. Dans l'expérience, les quinolones ont provoqué une arthropathie chez les animaux immatures; par conséquent, lors de leur prescription aux mères allaitantes, il est recommandé de transférer l'enfant à une alimentation artificielle.

Pédiatrie. Sur la base des données expérimentales, l'utilisation de quinolones n'est pas recommandée lors de la formation du système ostéoarticulaire. L'acide oxolinique est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans, l'acide pipémidique - jusqu'à 1 an, nalidixique - jusqu'à 3 mois.

Les fluoroquinolones ne sont pas recommandées pour les enfants et les adolescents. Cependant, l'expérience clinique disponible et les études spéciales sur l'utilisation des fluoroquinolones en pédiatrie n'ont pas confirmé le risque de lésion du système ostéoarticulaire, et il est donc possible de prescrire des fluoroquinolones aux enfants pour des raisons de santé (exacerbation de l'infection dans la fibrose kystique; infections graves de localisation différente causées par des souches bactériennes multirésistantes; infections à neutropénie ).

Gériatrie. Chez les personnes âgées, le risque de rupture des tendons avec les fluoroquinolones augmente, en particulier en association avec des glucocorticoïdes.

Maladies du SNC. Les quinolones ont un effet excitant sur le système nerveux central, elles ne sont donc pas recommandées pour les patients ayant des antécédents de syndrome convulsif. Le risque de convulsions augmente chez les patients avec accident vasculaire cérébral, épilepsie et parkinsonisme. L'utilisation d'acide nalidixique peut augmenter la pression intracrânienne.

Fonction rénale et hépatique altérée. Les quinolones de première génération ne peuvent pas être utilisées dans l'insuffisance rénale et hépatique, car en raison du cumul des médicaments et de leurs métabolites, le risque d'effets toxiques augmente. Les doses de fluoroquinolones dans l'insuffisance rénale sévère sont sujettes à correction.

Porphyrie aiguë. Les quinolones ne doivent pas être utilisées chez les patients atteints de porphyrie aiguë, car dans une expérience sur des animaux, ils ont un effet porphyrinogène.

Interactions médicamenteuses

Avec une utilisation simultanée avec des antiacides et d'autres médicaments contenant du magnésium, du zinc, du fer, des ions bismuth, la biodisponibilité des quinolones peut diminuer en raison de la formation de complexes de chélates non absorbables.

L'acide pipémidique, la ciprofloxacine, la norfloxacine et la pefloxacine peuvent ralentir l'élimination des méthylxanthines (théophylline, caféine) et augmenter le risque d'effets toxiques.

Le risque d'effets neurotoxiques des quinolones augmente lorsqu'ils sont combinés avec des AINS, des dérivés de nitroimidazole et des méthylxanthines.

Les quinolones présentent un antagonisme avec les dérivés du nitrofurane; par conséquent, les combinaisons de ces médicaments doivent être évitées..

Les quinolones de première génération, la ciprofloxacine et la norfloxacine peuvent perturber le métabolisme des anticoagulants indirects dans le foie, ce qui entraîne une augmentation du temps de prothrombine et le risque de saignement. En cas d'utilisation simultanée, un ajustement de la dose de l'anticoagulant peut être nécessaire.

Avec prudence, les fluoroquinolones doivent être prescrites simultanément avec des médicaments qui allongent l'intervalle QT, car le risque de développer des arythmies cardiaques augmente.

Avec une utilisation simultanée avec des glucocorticoïdes, le risque de rupture du tendon augmente, en particulier chez les personnes âgées.

Lorsque vous utilisez la ciprofloxacine, la norfloxacine et la pefloxacine en association avec des médicaments qui alcalinisent l'urine (inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, citrates, bicarbonate de sodium), le risque de cristallurie et d'effets néphrotoxiques augmente.

En cas d'utilisation simultanée d'azlocilline et de cimétidine, en raison d'une diminution de la sécrétion tubulaire, l'élimination des fluoroquinolones ralentit et leurs concentrations dans le sang augmentent.

Information patient

Les préparations de quinolone doivent être prises avec un grand verre d'eau lorsqu'elles sont prises par voie orale. Prendre au moins 2 heures avant ou 6 heures après la prise d'antiacides et de préparations à base de fer, de zinc et de bismuth.

Observez strictement le schéma thérapeutique et les schémas thérapeutiques tout au long du traitement, ne manquez pas une dose et prenez-la à intervalles réguliers. Si vous manquez une dose, prenez-la dès que possible; ne prenez pas s'il est presque temps pour la prochaine dose; ne doublez pas la dose. Résiste à la durée du traitement.

N'utilisez pas de médicaments périmés.

Un régime hydrique adéquat doit être observé pendant le traitement (1,2-1,5 L / jour).

Ne pas être exposé à la lumière directe du soleil et aux rayons ultraviolets pendant l'utilisation de médicaments et pendant au moins 3 jours après la fin du traitement.

Consultez un médecin si aucune amélioration ne se produit en quelques jours ou si de nouveaux symptômes apparaissent. En cas de douleur dans les tendons, du repos doit être fourni à l'articulation touchée et consulter un médecin.

Table. Préparations du groupe quinolone / fluoroquinolone.
Fonctionnalités clés et fonctionnalités de l'application

* Avec une fonction rénale normale

Source: Guide pratique de la chimiothérapie anti-infectieuse - L. Strachunsky et al., Smolensk, 2007