Aminoglycosides

Les aminoglycosides comprennent des médicaments antibactériens constitués de sucres aminés reliés au fragment aglyconique par une liaison glycosidique. Le premier représentant de cette classe, la streptomycine, a été obtenu en 1943. Par la suite, de nombreuses préparations d'aminoglycosides plus avancées ont été obtenues à partir de champignons rayonnants du genre Actinomyces (de l'un des représentants de ce genre), dont le spectre d'activité antimicrobienne varie sur une large gamme. Pour cette raison, il est devenu nécessaire de classer tous les antibiotiques aminoglycosides actuellement existants par génération:

• Génération I: monomycine, néomycine, streptomycine, kanamycine;
• Génération II: gentamicine, tobramycine, sisomycine;
• Génération III: netilmicine, amikacine.

La première génération est la moins préférée en termes d'utilisation en raison du spectre d'activité relativement étroit et de la toxicité plus prononcée.

Mécanisme d'action

L'effet bactéricide est réalisé en raison de l'élimination de la synthèse des protéines dans la cellule bactérienne (blocage au niveau de la fixation de l'ARN-t aux sous-unités du ribosome).

Spectre d'activité

Les aminosides sont très sensibles: micro-organismes Gr (-) affectant diverses parties du tractus gastro-intestinal (Shigella, Salmonella, E. coli, Enterobacter, Proteus et autres), ainsi que l'agent causal de la tuberculose. Pour le traitement de ces derniers, les aminosides de première génération sont encore largement utilisés aujourd'hui, car l'efficacité de ces médicaments reste dans ce cas très élevée. Les aminoglycosides des générations II et III se caractérisent par une forte activité anti-Pseudomonas aeruginosa.

Les cocci Gr (+) et certains cocci Gr (-) (méningocoques, gonocoques) présentent une sensibilité modérée aux aminoglycosides.

Il est important de se rappeler qu'il est absolument déconseillé de traiter les formes de pneumonie extra-hospitalière avec des aminosides (cette classe d'antibiotiques n'affecte pas les pneumocoques), ainsi que les infections causées par des anaérobies.

Le plus souvent, les aminosides sont prescrits pour les infections graves causées par les aérobies Gr (-):

• état septique;
• méningite (y compris chez les enfants pour des raisons de santé);
• tularémie, brucellose, tuberculose, peste, endocardite du LHC;
• pneumonie nosocomiale;
• infections des voies urinaires (avec prudence en cas de dysfonctionnement rénal) et autres organes pelviens en association avec des antibiotiques anti-anaérobies.

Pour potentialiser l'effet, les aminosides sont souvent prescrits avec des bêta-lactamines. Le principal inconvénient des antibiotiques de la série des aminosides est leur toxicité élevée. L'oto et la néphrotoxicité les plus prononcées. De plus, ces effets chez les enfants se développent plus rapidement. L'utilisation à long terme d'aminoglycosides est lourde de pertes auditives irréversibles. De plus, cette classe d'antibiotiques peut augmenter la toxicité d'autres médicaments (diurétiques de l'anse, anesthésiques locaux, myorelaxants). Tout cela ne permet au total qu'une utilisation raisonnable et rationnelle des aminosides chez l'adulte et l'enfant - uniquement pour des raisons de santé.

Contre-indications

Hypersensibilité aux médicaments de la série des aminosides, névrite du nerf auditif, grossesse et allaitement, insuffisance rénale aiguë, myasthénie grave.

Représentants de classe

Streptomycine (Streptomycine) - Aminoside de 1ère génération. En raison de sa forte ototoxicité, il est actuellement utilisé de manière très limitée. N'a pas perdu de son importance dans le traitement de la tuberculose (antibiotique de choix), de la brucellose et de la peste.

Kanamycine (Canamycinum) - est essentiellement une version modifiée de la streptomycine. Existe sous forme de monosulfate et de sulfate. Les deux sels de kanamycine sont moins toxiques que la streptomycine, mais ne sont toujours pas l'antibiotique de choix dans le traitement de la tuberculose. La kanamycine est utilisée en cas de résistance du bacille de Koch aux médicaments antituberculeux des rangées I et II. Il agit bien sur la flore Gr (-) et Gr (+), mais s'il est prescrit, il est principalement destiné au traitement des infections graves Gr (-). Inefficace contre les anaérobies, les champignons et les protozoaires.

La durée du traitement par la kanamycine dépend du type de maladie. Dans les processus infectieux aigus, le médicament est pris jusqu'à 1 semaine; dans chronique - jusqu'à 20 jours. Avec la tuberculose, la durée du traitement peut être supérieure à un mois.

Mode de libération: poudre en flacons pour la préparation de solutions parentérales de 500 ou 1000 mg de monosulfate de kanamycine (125 000 ou 250 000 unités); Ampoules de 5 ou 10 ml contenant une solution de monosulfate de kanamycine à 5%; 125 ou 250 mg comprimés.

Le sulfate de gentamicine (Gentamycini sulfas) est un représentant typique de la deuxième génération d'aminosides. Moins toxique que la streptomycine. Il peut être utilisé à la fois par voie topique et parentérale. Par voie intramusculaire ou intraveineuse, le médicament est prescrit, y compris avec une pneumonie nosocomiale, après avoir confirmé la sensibilité à la gentamicine qui a causé la maladie de la flore. Localement, la gentamicine est utilisée comme crème dans le traitement de la strepto- ou staphylodermie, de la furonculose; avec lésions oculaires infectieuses - sous forme de collyre. La durée maximale du traitement par la gentamicine ne doit pas dépasser 14 jours.

Mode de libération: poudre en flacons pour la préparation de solutions parentérales de 80 mg; Ampoules de 2 ml contenant 10 000, 20 000, 40 000, 60 000 ou 80 000 UI de gentamicine; 0,1% de pommade en tubes de 15, 30, 40 ou 80 g; 0,3% de collyre dans des tubes de 1,5 ml.

Sulfate d'amikacine (Amikacini sulfas) - le meilleur en termes d'utilisation et de toxicité des aminosides (génération III). Utilisé par voie parentérale pour les infections graves de la cavité abdominale, des organes pelviens et de la respiration (pneumonie nosocomiale). Efficace dans les processus infectieux causés par Pseudomonas aeruginosa. En thérapie antituberculeuse, c'est un médicament de réserve. Le principal inconvénient du médicament: son coût élevé.

Dosage quotidien: maximum 1,5 g / jour. La durée maximale du cours est de 10 jours. En plus d'une éventuelle déficience auditive et de la fonction rénale, l'amikacine peut inhiber le système d'hématopoïèse. La liste des contre-indications est similaire à celle de toutes les générations d'aminosides..

Mode de libération: poudre pour la préparation de solutions injectables de 100, 250 ou 500 mg; Solution à 12,5% ou 25% en ampoules de 2 ml; Gel à 5% en tubes de 30 g.

Aminoglycosides

La principale signification clinique des aminoglycosides est leur activité contre les bactéries gram-négatives. Les aminoglycosides ont une action bactéricide puissante et plus rapide que les p-lactames, provoquent très rarement des réactions allergiques, mais, par rapport aux p-lactames, ils sont beaucoup plus toxiques. Les aminoglycosides sont classés par génération (tableau. 5-9).

Spectre d'activité. Cocci à Gram positif: staphylocoques, y compris les staphylocoques résistants à la pénicilline et certains S.aureus résistants à la méthicilline (générations d'aminosides II-III); les streptocoques et les entérocoques sont modérément sensibles à la streptomycine et à la gentamicine. Bactéries à Gram négatif: E. coli, protea, Klebsiella, entérobactéries, dentelures, etc., P.aeruginosa (générations d'aminosides I-III).

Tableau 5-9. Classification des aminosides

1ère génération	Génération II	Génération III
Streptomycine	Gentamicine	Amikacin
Néomycine	Tobramycine
Kanamycine	Netilmicin

Seules la streptomycine, la kanamycine et l'amikacine agissent sur M. tuberculosis. Résistant aux anaérobies et aux pathogènes atypiques.

Les pneumocoques sont résistants aux aminosides, donc l'erreur est leur utilisation dans la pneumonie communautaire.

Pharmacocinétique Ils ne sont pratiquement pas absorbés dans le tractus gastro-intestinal, mais sont bien absorbés lorsqu'ils sont administrés par voie intramusculaire et intrapleurale. Comparés aux P-lactames et, en particulier, aux macrolides, ils créent des concentrations plus faibles dans les sécrétions bronchiques. Ils ne sont pas métabolisés dans le foie, excrétés inchangés dans l'urine. T 1/2 de tous les médicaments - 2-3,5 heures Chez les nouveau-nés, en raison de l'immaturité des reins, la T augmente à 5-8 heures.

Réactions indésirables. Ototoxicité (vestibulotoxicité, cochleatoxicité), néphrotoxicité, blocage neuromusculaire.

Facteurs de risque de développer des effets indésirables: doses élevées; utilisation prolongée (plus de 7 à 10 jours); hypokaliémie, déshydratation; lésions de l'appareil vestibulaire, des reins; administration simultanée d'autres médicaments néphrotoxiques et ototoxiques (amphotéricine B, polymyxine B, furosémide, etc.); administration concomitante ou antérieure de relaxants musculaires; botulisme, myasthénie grave; administration intraveineuse rapide d'aminosides ou de fortes doses dans la cavité pleurale.

Mesures de prévention des effets indésirables. Ne pas dépasser la dose quotidienne maximale s'il n'est pas possible de déterminer la concentration d'aminosides dans le sang.

Surveiller la fonction rénale avant l'administration d'aminoside puis tous les 2-3 jours (détermination de la créatinine sérique avec calcul de la filtration glomérulaire).

Observer la durée maximale du traitement - 7-10 jours.

Vous ne pouvez pas prescrire deux aminosides en même temps ou remplacer un médicament par un autre si le premier aminoside a été utilisé pendant 7 à 10 jours. Le deuxième cours peut être effectué au plus tôt

Surveiller l'appareil auditif et vestibulaire (enquête auprès des patients, si nécessaire, audiométrie).

Aide aux effets toxiques suspectés. Tout d'abord, le sevrage médicamenteux. La déficience auditive est généralement irréversible, tandis que la fonction rénale est progressivement restaurée. Avec le développement du blocage neuromusculaire comme antidote, le chlorure de calcium est administré par voie intraveineuse.

Interactions médicamenteuses. Synergie lorsqu'elle est associée à des pénicillines ou des céphalosporines (mais pas lorsqu'elle est administrée dans la même seringue!).

Antagonisme avec les antibiotiques r-lactamines et l'héparine lorsqu'ils sont mélangés dans la même seringue en raison d'une incompatibilité physico-chimique.

Renforcer les effets toxiques lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments néphro et ototoxiques (polymyxine B, amphotéricine B, furosémide, etc.).

Les indications. Les aminoglycosides en combinaison avec (3-lactames sont utilisés pour la pneumonie chez les nouveau-nés, en raison du fait que l'un des principaux agents pathogènes est la flore à Gram négatif. En outre, la gentamicine a une synergie avec l'ampicilline par rapport à la clystérie.

Pneumonie dans le contexte des lésions pulmonaires dites structurelles (anomalies du développement, bronchite chronique, etc.), où la flore gram-négative est particulièrement courante.

Dans le cas où il est décidé de prescrire des aminoglycosides, leur choix doit être basé sur un spectre d'activité et de sécurité. Étant donné le niveau élevé de résistance de la flore gram-négative à la gentamicine, il est recommandé d'utiliser non pas la gentamicine, mais la netilmicine ou l'amikacine. Du point de vue de la sécurité, réduisant le risque de développer une ototoxicité et une néphrotoxicité, la netilmicine doit être privilégiée.

Une indication particulière pour l'administration d'aminosides est la tuberculose, dans laquelle seuls trois médicaments sont utilisés (streptomycine, kanamycine, amikacine), mais elle est obligatoire en association avec d'autres médicaments antituberculeux.

Principes de dosage des aminoglycosides. En raison du fait que l'utilisation d'aminosides peut développer des effets indésirables graves, ainsi que compte tenu des particularités de leur pharmacocinétique (excrétion par les reins inchangée), une attention particulière doit être portée au calcul correct des doses d'aminosides. Dans ce cas, deux points clés doivent être pris en compte: la dose d'aminosides doit être calculée par kg de poids corporel; la dose doit être ajustée en fonction des caractéristiques individuelles du patient (âge, fonction rénale, localisation de l'infection).

Facteurs déterminant la dose d'aminosides.

Type de médicament et poids corporel du patient. Doses chez les enfants de plus d'un mois. :

• amikacine - 15-20 mg / kg / jour. en 1-2 introductions;
• gentamicine - 3-5 mg / kg / jour. en 1-2 introductions;
• nétilmicine - 4-6,5 mg / kg / jour. en 1-2 introductions.

La dose unique calculée peut être arrondie au volume pratiquement acceptable le plus proche pour l'administration.

• Obésité. Étant donné que les aminosides sont distribués dans le liquide extracellulaire et ne s'accumulent pas dans le tissu adipeux, leurs doses d'obésité doivent être réduites. Si le poids corporel idéal est dépassé de 25% ou plus, la dose calculée sur le poids corporel réel doit être réduite de 25%. Chez les patients souffrant de malnutrition, la dose doit être augmentée de 25%..
• Âge. Les nouveau-nés devraient recevoir une dose relativement importante par kg de poids corporel, car ils ont un volume de distribution accru. Ainsi, la dose de gentamicine peut atteindre 7,5 mg / kg / jour. En général, chez les nouveau-nés, la dose d'aminosides et la fréquence d'administration dépendent de deux facteurs: le degré de prématurité et l'âge postnatal. Cela est dû à l'immaturité de la fonction rénale, dont la formation se produit après la naissance.
• Fonction rénale. Étant donné que les aminosides sont excrétés du corps sous forme inchangée dans l'urine, en cas d'insuffisance rénale, il est nécessaire de réduire la dose quotidienne. L'indicateur le plus informatif de la fonction rénale est la clairance endogène de la créatinine (filtration glomérulaire), qui est calculée chez les enfants selon la formule de Schwartz (Schwarz, 1987). Pour le bon choix de la dose d'aminosides, la détermination de la créatinine sérique et le calcul de sa clairance doivent être effectués avant la nomination du médicament et répétés tous les 2-3 jours. Une diminution de la clairance de plus de 25% du niveau initial indique un effet néphrotoxique possible des aminoglycosides. Une diminution de la filtration glomérulaire de plus de 50% est une indication pour l'abolition des aminoglycosides.
• En cas d'insuffisance rénale, la première dose unique de gentamicine et de netilmicine est de 1,5 à 2 mg / kg, et l'amikacine de 7,5 mg / kg. Les doses uniques suivantes sont déterminées par la formule:
  1ère dose (mg) x KK, 100, où KK - clairance de la créatinine en ml / min / 1,73 m2.

• La gravité et la localisation de l'infection. Avec la pneumonie, les doses maximales sont prescrites. Des doses particulièrement élevées sont administrées aux patients atteints de fibrose kystique, car leur distribution d'aminosides est considérablement altérée, mais il est souhaitable de déterminer la concentration d'aminosides dans le sang..

Multiplicité d'introduction. Traditionnellement, les aminosides sont administrés 2 à 3 fois par jour. Cependant, à la suite de nombreuses études, il a été montré que dans de nombreux cas, la dose quotidienne entière d'aminosides peut être administrée une fois par jour. Avec un régime d'administration unique, l'efficacité clinique ne diminue pas et la fréquence des effets indésirables peut même diminuer.

Avec une seule injection, les aminosides sont mieux administrés par voie intraveineuse goutte à goutte pendant 15 à 20 minutes, car il est difficile d'administrer un grand volume de médicament par voie intramusculaire..

Surveillance thérapeutique des médicaments. Pour les aminoglycosides, une relation a été établie entre leur concentration dans le sérum sanguin, l'effet thérapeutique et la fréquence de développement de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité.

Tableau 5-10. Concentrations thérapeutiques d'aminosides dans le sérum

Une drogue	Concentration (μg / ml)
	pic, pas moins	résiduel, pas plus
Gentamicine	6-10	2
Netilmicin	6-10	2
Amikacin	20-30	dix

Dans le même temps, la pharmacocinétique des aminosides a de grandes fluctuations individuelles. En conséquence, avec l'introduction de doses moyennes de médicaments, environ la moitié des patients ont des concentrations sous-thérapeutiques.

Lors de la surveillance thérapeutique des médicaments, il est déterminé:

• concentration maximale d'aminosides dans le sérum sanguin - 60 minutes après l'injection intramusculaire du médicament ou 15 minutes après la fin de l'administration intraveineuse;
• concentration résiduelle - avant l'introduction de la dose suivante.

La découverte d'une concentration maximale non inférieure à la valeur seuil (tableau 5-10) indique que la dose d'aminoglycoside utilisée est adéquate. Des niveaux élevés de concentration maximale ne sont pas nocifs pour le patient. La valeur de la concentration résiduelle supérieure au niveau thérapeutique indique l'accumulation du médicament et le danger d'effets toxiques. Dans ce cas, réduisez la dose quotidienne ou prolongez l'intervalle entre les doses uniques. Avec une seule administration de la dose quotidienne complète, il suffit de déterminer uniquement la concentration résiduelle.

Il présente une cochleatoxicité élevée et, en particulier, une vestibulotoxicité, mais il est le moins néphrotoxique des aminoglycosides. Il est principalement utilisé uniquement pour la tuberculose..

Médicament périmé. Il ne conserve son importance qu'avec la tuberculose (en tant que médicament de deuxième intention).

Le principal aminoside de la deuxième génération. Par rapport à la kanamycine, elle est plus active, y compris contre la microflore, résistante aux aminosides de la première génération. Agit sur Pseudomonas aeruginosa.

Avertissements. Actuellement, en raison de l'utilisation répandue (souvent déraisonnable) de la gentamicine, de nombreux micro-organismes nosocomiaux, principalement Pseudomonas aeruginosa et Klebsiella, ont acquis une résistance secondaire au médicament.

Dosage. Nouveau-nés: parentéraux - 5-7,5 mg / kg / jour en 2-3 injections.

Enfants de moins de 12 ans: par voie parentérale - 3-5 mg / kg / jour en 1-2 administrations.

Netromycine

Actif contre certaines souches nosocomiales de bactéries gram-négatives résistantes à la gentamicine. Comparée à la gentamicine, elle a moins d'ototoxicité et de néphrotoxicité. Dosage. Par voie parentérale - 4-6,5 mg / kg / jour en 1-2 administrations.

Amikin

C'est le plus puissant des aminosides. Il affecte de nombreuses souches de bactéries gram-négatives (y compris P.aeruginosa) qui sont résistantes à la gentamicine et à d'autres aminosides de deuxième génération. Actif contre M. tuberculosis.

Utilisé pour traiter les infections à Gram négatif causées par une microflore résistante multiple. Le plus préféré parmi les aminosides pour le traitement empirique de la pneumonie nosocomiale.

Dosage. Par voie parentérale - 15-20 mg / kg / jour en 1-2 injections.

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Aminoglycosides

1. Petite encyclopédie médicale. - M.: Encyclopédie médicale. 1991–96 2. Premiers secours. - M.: Big Russian Encyclopedia. 1994. 3. Dictionnaire encyclopédique de termes médicaux. - M.: Encyclopédie soviétique. - 1982-1984.

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Représentants des aminosides

Les aminoglycosides sont des antibiotiques à large spectre. Agit sur les bactéries gram-négatives et certaines bactéries gram-positives. Ne pas agir sur les staphylocoques résistants à la méthicilline.

Les aminoglycosides pénètrent mal à travers les porines de la paroi cellulaire bactérienne. Les antibiotiques (en particulier les pénicillines) qui violent l'intégrité de la paroi cellulaire, facilitent la pénétration des aminosides dans la cellule bactérienne.

Les aminosides pénètrent dans la membrane cytoplasmique des bactéries par transport actif dépendant de l'oxygène (ils sont donc inefficaces contre les bactéries anaérobies).

Pénétrant dans le cytoplasme d'une cellule bactérienne, les aminosides agissent sur la 30e sous-unité des ribosomes. Violer les étapes initiales de la synthèse des protéines sur les ribosomes des bactéries. Les aminoglycosides perturbent la lecture correcte de l'ARNm. En conséquence, d'autres acides aminés se joignent à la place A (Fig. 83) et des protéines «irrégulières» (non fonctionnelles) se forment, ce qui a un effet néfaste sur la membrane cytoplasmique.

À des doses plus élevées, les aminosides perturbent la formation de polysomes. Sous l'influence des aminosides, les polysomes sont divisés en ribosomes séparés (monosomes) qui ne peuvent pas se déplacer le long de l'ARNm.

Ainsi, l'action des aminoglycosides viole:

1) perméabilité de la membrane cytoplasmique;

2) Synthèse des protéines bactériennes.

L'action des aminosides est bactéricide.

Les aminoglycosides sont des composés hautement polaires (polycations). Ils ne sont pratiquement pas absorbés dans le tractus gastro-intestinal, ils sont donc administrés par voie intramusculaire ou intraveineuse. Ne traversez pas la barrière hémato-encéphalique. Pénétrez dans le corps vitré de l'œil. Pénétrez à travers le placenta. À des concentrations élevées sont déterminées dans les secrets des glandes, le liquide pleural, dans les articulations.

Les aminoglycosides sont peu métabolisés dans le corps; 50 à 60% sont excrétés par les reins inchangés. Cela contribue à l'efficacité des aminosides dans les maladies infectieuses des reins et des voies urinaires. Parallèlement, en cas d'insuffisance rénale, l'effet toxique des aminosides (ototoxicité, néphrotoxicité) est accru.

Les aminoglycosides sont utilisés principalement pour les infections sévères causées par des micro-organismes sensibles aux aminoglycosides (septicémie, péritonite, infections des voies urinaires, pneumonie, infections des plaies et des brûlures).

Les générations suivantes d'aminosides sont distinguées:

Génération I - streptomycine, kanamycine, néomycine;

Génération II - gentamicine, tobramycine;

Génération III - amikacine, netilmicine.

La streptomycine (streptomycine) est le premier des antibiotiques ouverts efficaces contre la mycobactérie tuberculose. Pour la découverte de la streptomycine, S. A. Waksman (USA) en 1952 a reçu le prix Nobel. Il a inventé le terme "antibiotique".

La streptomycine était également un médicament très efficace contre la peste, la tularémie et la brucellose. Efficace contre les cocci (les pneumocoques sont relativement stables), les bacilles hémophiles, Klebsiella, Shigella, Salmonella. Résistant aux streptomycines anaérobies, spirochètes, rickettsies, Pseudomonas aeruginosa. La streptomycine est utilisée pour la tuberculose, la tularémie, la peste (avec la doxycycline), la brucellose, ainsi que la pneumonie, les infections chroniques compliquées des voies urinaires. Administration intramusculaire ou intraveineuse.

La kanamycine (kanamycine) est utilisée pour la résistance de mycobacterium tuberculosis à la streptomycine.

La néomycine (néomycine) en raison de sa toxicité plus élevée n'est utilisée que localement. Le médicament n'est pas absorbé pendant l'administration entérale et peut être prescrit par voie orale pour l'entérite, ainsi que pour supprimer la flore microbienne intestinale avant la chirurgie.

Parmi les aminosides de deuxième génération, la gentamicine est le plus souvent utilisée..

La gentamicine (gentamicine) est efficace contre les staphylocoques, les entérocoques, E. coli, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Proteus, Tularemia bacillus, Brucella. Contrairement aux médicaments de première génération, la gentamicine et d'autres médicaments de deuxième génération agissent sur Pseudomonas aeruginosa. Les bactéries anaérobies, les méningocoques, le tréponème pâle, les mycoplasmes, la chlamydia, la légionelle sont résistants à la gentamicine. La gentamicine est inefficace dans la tuberculose. La gentamicine est administrée par voie intramusculaire ou intraveineuse (lentement ou goutte à goutte; t_1/2 gentamicine - 2-3 heures); 50 à 60% de la gentamicine inchangée est excrétée par les reins.

La gentamicine est utilisée pour la pneumonie, l'abcès pulmonaire, la septicémie, la péritonite, l'endocardite causée par les entérocoques (avec la benzylpénicilline), la cholécystite aiguë et la cholangite, la pyélonéphrite aiguë et chronique, la cystite, la prostatite, les infections purulentes de la peau, les tissus mous, les os (ostéomes) avec des plaies et des brûlures causées par des micro-organismes sensibles à la gentamicine.

La gentamicine est utilisée en externe pour la pyodermite, les plaies infectées, ainsi que la pratique oculaire pour la blépharite, la conjonctivite sous forme de collyre (1 goutte 4-6 fois par jour).

Effets secondaires de la gentamicine:

- altération de la fonction hépatique;

- protéinurie, faiblesse musculaire;

La gentamicine est contre-indiquée dans la myasthénie grave..

La tobramycine (Tobramycine) a des propriétés et une utilisation similaires à la gentamicine. Plus efficace contre Pseudomonas aeruginosa. Sous forme de médicament, Tobrex est utilisé comme collyre pour la blépharite, la conjonctivite, la kératoconjonctivite, l'iridocyclite.

Les aminosides de la troisième génération - amikacine, netilmicine - ont un spectre d'action similaire à la gentamicine et à la tobramycine. Efficace contre les bactéries résistantes aux aminoglycosides des générations I et II.

Amikacin (Amikacin) - aminoglycoside du spectre d'action le plus large; Il est utilisé pour l'inefficacité de la gentamicine. Efficace contre Mycobacterium tuberculosis.

Il s'accumule dans le liquide intercellulaire, excrété par les reins avec une concentration élevée dans l'urine. L'amikacine est utilisée pour la pneumonie, l'abcès pulmonaire, l'endocardite, les infections des reins et des voies urinaires, l'ostéomyélite, les brûlures et le traitement complexe de la tuberculose. Administration intramusculaire ou intraveineuse.

La netilmycine (Netilmycin) a des propriétés similaires à l'amikacine.

Parmi les autres aminosides, la sysomycine, la paromomycine et la framycétine sont utilisées dans la pratique médicale.

La sisomycine (sisomycine) est administrée par voie intramusculaire ou intraveineuse pour les infections des voies biliaires et urinaires, la pneumonie, la méningite, la péritonite, la septicémie, l'arthrite infectieuse, l'ostéomyélite.

La paromomycine (paromomycine) est mal absorbée dans le tractus gastro-intestinal. Attribuer à l'intérieur avec gastro-entérite, entérocolite, salmonellose, shigellose, amibiase, giardiase, ainsi qu'en préparation pour une chirurgie intestinale.

La framycétine (Framycetin) est une préparation topique. Sous forme de spray nasal utilisé pour la rhinite, la rhinopharyngite, la sinusite.

Effets secondaires des aminosides:

1) effet néphrotoxique (lésion des tubules rénaux) en cas d'utilisation prolongée (gentamicine> tobramycine> amikacine = streptomycine, netilmicine);

2) Effet ototoxique (troubles irréversibles des cellules sensibles de la cochlée et de l'appareil vestibulaire):

- la déficience auditive est souvent causée par l'amikacine, la netilmicine, la tobramycine;

- les troubles vestibulaires (étourdissements, ataxie, déséquilibre) provoquent souvent l'amikacine, la streptomycine, la gentamicine; l'effet ototoxique des aminoglycosides est considérablement amélioré lorsqu'ils sont combinés avec des diurétiques de l'anse (furosémide, etc.), qui ont également des propriétés ototoxiques;

- troubles de la transmission neuromusculaire (ils empêchent l'entrée d'ions Ca 2+ aux extrémités des fibres nerveuses motrices lors de la dépolarisation de la membrane présynaptique); peut améliorer l'effet des agents curariformes;

Les aminoglycosides sont contre-indiqués dans la myasthénie grave.

AMINOGLYCOSIDES MODERNES: IMPORTANCE EN PATHOLOGIE INFECTIEUSE, CARACTERISTIQUES D'ACTION

* Facteur d'impact pour 2018 selon RSCI

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Depuis la découverte de la streptomycine jusqu'à nos jours, les aminoglycosides ont conservé leur importance en tant que traitements efficaces pour les infections causées principalement par des micro-organismes à Gram négatif. L'importance pratique des aminosides est due à un large spectre d'action et d'activité antibactérienne contre les mycobactéries. Les nouveaux aminosides sont très efficaces contre Pseudomonas aeruginosa et d'autres bactéries gram-négatives non fermentaires.

Depuis la découverte de la streptomycine jusqu'à nos jours, les aminoglycosides ont conservé leur importance en tant que traitements efficaces pour les infections causées principalement par des micro-organismes à Gram négatif. L'importance pratique des aminosides est due à un large spectre d'action et d'activité antibactérienne contre les mycobactéries. Les nouveaux aminosides sont très efficaces contre Pseudomonas aeruginosa et d'autres bactéries gram-négatives non fermentaires.

Depuis la découverte de la streptomycine, les aminosides ont conservé leur importance en tant qu'agent efficace dans le traitement des infections principalement causées par des microbes à Gram négatif. La valeur pratique des aminoglycosides est attribuable à un large éventail de leur action antibactérienne et de leur activité contre les mycobactéries. Les nouveaux aminosides sont très efficaces contre Pseudomonas aeruginosa et d'autres bactéries gram-négatives non fermentaires.

I.P. Fomina, professeur, chef du laboratoire de chimiothérapie expérimentale, Centre scientifique d'État pour les antibiotiques, Moscou
I.P. Fomina, professeur, chef du laboratoire de chimiothérapie expérimentale Centre national de recherche sur les antibiotiques, Moscou

Depuis la découverte et l'introduction en 1944 du premier représentant de ce groupe, la streptomycine, à ce jour, les aminosides ont conservé leur importance en tant que moyen le plus efficace de traiter les infections causées principalement par des micro-organismes à Gram négatif..
Le nom général "aminoglycosides" est pris pour ce groupe de composés en raison du fait que leurs molécules contiennent des sucres aminés associés à la partie aglycon de la molécule (habituellement des dérivés de cyclohexane) avec une liaison glycosidique.
La popularité des aminoglycosides et leur importance pratique en médecine sont dues à un large spectre d'action antimicrobienne sur la plupart des micro-organismes gram-négatifs et gram-positifs, une activité contre les mycobactéries et certains protozoaires; nouveaux aminosides - contre Pseudomonas aeruginosa et d'autres bactéries gram-négatives non fermentaires. Les caractéristiques importantes de l'action des aminoglycosides comprennent leur activité contre la plupart des agents pathogènes des maladies infectieuses dangereuses..
Tableau 1. Activité antimicrobienne comparative des aminoglycosides modernes [1, 2, 3 - résumé]

Les aminosides agissent bactéricides sur la cellule microbienne, sont des inhibiteurs de la synthèse des protéines au niveau des ribosomes. Le mécanisme le plus courant de résistance aux aminoglycosides est la production de bactéries résistantes d'enzymes qui inactivent ces antibiotiques (phospho-, acétyl-, adénylyltransférases). Tous les aminoglycosides ont des caractéristiques pharmacologiques et pharmacocinétiques similaires, provoquent des effets indésirables similaires en termes de manifestation et de fréquence d'apparition (oto-, néphrotoxiques, myorelaxants, etc.).
Les aminoglycosides sont classés en trois groupes (selon le moment de l'introduction en médecine et les caractéristiques du spectre d'action):

• les aminosides de première génération (streptomycine, néomycine, monomycine, kanamycine);
• les aminosides modernes (gentamicine - le premier représentant de ce groupe, découvert en 1962 par M. Weinstein et les antibiotiques naturels ultérieurs de ce groupe - sisomycine, tobramycine);
• aminosides semi-synthétiques (amikacine, netilmicine, dibécacine, isépamycine, etc.).

Premier des aminosides introduits en médecine, la streptomycine conserve son importance en tant que médicament de première intention dans les schémas thérapeutiques combinés pour diverses formes de tuberculose, en particulier les infections dangereuses (peste, tularémie), dans les traitements combinés pour l'endocardite streptococcique et certaines autres infections. D'autres aminosides de la première génération, en raison de leur toxicité élevée et de leurs lacunes dans le spectre d'action, ont pratiquement perdu leur importance en tant que moyen de traitement systémique des infections et sont principalement utilisés localement, dans de rares cas, par voie orale, lors de la stérilisation intestinale avant la chirurgie du côlon ou pour la décontamination sélective. Les aminosides modernes, malgré l'expansion de l'arsenal de l'antibiothérapie due aux nouvelles céphalosporines, carbapénèmes, fluoroquinolones, sont toujours efficaces dans le traitement des formes sévères de maladies infectieuses et inflammatoires [1, 2].

1. Spectre antimicrobien des aminosides

La gentamicine est actuellement le médicament de choix dans le traitement des formes sévères de maladies infectieuses et inflammatoires causées par des micro-organismes sensibles. Il agit bactéricide sur la cellule microbienne et est actif contre les cultures au repos et en cours de prolifération. L'effet bactéricide de la gentamicine est accru lorsqu'elle est associée à des pénicillines ou des céphalosporines, y compris lorsqu'elle est ajoutée à des concentrations sous-inhibitrices. La synergie avec les antibiotiques bêta-lactamines s'étend à tous les autres aminosides..
La gentamicine possède un large spectre antimicrobien et une activité élevée contre les micro-organismes à Gram positif (Staphylococcus), la plupart à Gram négatif (Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Yersinia spp., Brucella, Francisella, Campylobacter app., entérobactéries pathogènes Salmonella spp., Shigella spp.). Modérément sensible à cet antibiotique Streptococcus groupe D, Str. pneumoniae, Neisseria meningitidis, Clostridium spp. La principale différence entre la gentamicine et les aminosides de génération I est son activité contre Pseudomonas aeruginosa. Il agit en synergie lorsqu'il est combiné avec la benzylpénicilline, l'ampicilline contre Str. feacalis, Str. pyogenes, Listeria monocytogenes; avec l'azlocilline, la pipéracilline contre Pseudomonas aeruginosa, avec les céphalosporines contre Klebsiella [1].
Le principal problème qui se pose dans le traitement des infections graves et complique l'utilisation des aminoglycosides comme moyen de thérapie empirique est la résistance à la gentamicine. Ceci est particulièrement important à considérer lorsqu'il est nécessaire de commencer immédiatement le traitement des formes graves d'infection hospitalière causées par des souches multirésistantes; infections chez les patients atteints de neutropénie, c'est-à-dire dans les cas où les aminosides sont une composante indispensable de la thérapie atibiotique combinée. On trouve des souches résistantes à la gentamicine avec une fréquence assez élevée parmi les souches hospitalières de Pseudomonas aeruginosa, Entero-, Citrobacter spp., Proteus spp., Staphylococcus, etc..
Une caractéristique importante du spectre antimicrobien de la gentamicine est son activité contre la brucella, francicella, yersinia. Les souches de ces pathogènes résistantes à son action ne sont pas détectées en clinique. Cependant, ils peuvent facilement être construits in vitro..
La majorité des souches de Campylobacter jejuni, C. fetus sont sensibles à la gentamicine, ainsi qu'à d'autres aminoglycosides (amikacine, sisomycine, netilmicine, etc.), ce qui sous-tend la possibilité d'une utilisation efficace de ce groupe d'antibiotiques dans le traitement systémique des infections graves causées par ces agents pathogènes. Malgré leur sensibilité à la gentamicine, Legionella spp. in vitro, il est inefficace dans le traitement de la légionellose.
Tous les types d'anaérobies à Gram négatif non sporulées (Fusobacterium spp., Prevotella melaninogenica, B. fragilis et autres bactéroïdes d'autres espèces; les anaérobies sporulants sont modérément sensibles ou résistants à la gentamicine) présentent une résistance naturelle à la gentamicine et à d'autres aminoglycosides), et par conséquent, dans le traitement des infections aérobies mixtes en association avec des antibiotiques anti-anaérobies (clindamycine, céfoxitine, métronidazole), avec lesquels il est synergique. La gentamicine n'agit pas sur les bactéries Myco spp. à des concentrations cliniquement significatives; les champignons, la plupart des protozoaires, sont également résistants à son action; une sensibilité modérée se manifeste par Mycoplasma pneumoniae, M. hominis [2].
Les mécanismes de résistance aux aminosides sont multiples et se présentent comme suit:
1. Violation de la liaison des protéines ribosomales en raison d'une diminution de l'affinité des aminosides ou d'un changement dans la nature de leur interaction avec l'ARN de transport des aminoacyles sur le ribosome.
2. Diminution de la pénétration dans la cellule en raison de la perturbation des systèmes de transport d'antibiotiques (changements dans le système cytochrome, quinones respiratoires, systèmes de transport d'électrons, etc.).
3. Inactivation enzymatique des antibiotiques. Ce type de résistance a la plus grande signification clinique; codé par des gènes plasmidiques. Le transfert rapide des plasmides R d'une cellule à l'autre (par conjugaison, transduction, intégration dans le chromosome, etc.) fournit une large distribution de souches résistantes à la gentamicine, en particulier parmi les Ps. aeruginosa et Enterobacteriaceae. La présence de R-plasmides dans la cellule détermine la production d'enzymes qui modifient les aminoglycosides par acétylation, adénylation ou phosphorylation.
Contrairement aux bêta-lactamases, les enzymes activant l'aminoglycosidine ne sont pas sécrétées dans l'espace extracellulaire et n'affectent pas le médicament à l'extérieur de la cellule. Ces enzymes sont situées dans l'espace périplasmique ou dans le cytoplasme de la cellule..
Les aminosides modifiés ne sont pas capables de pénétrer la membrane cytoplasmique et ne se lient pas aux ribosomes, c'est-à-dire qu'ils peuvent se révéler être des agents indifférents qui n'altèrent pas le métabolisme cellulaire.
Les aminosides naturels sont plus susceptibles d'être inactivés par les enzymes..
Au moins trois acétyltransférases peuvent participer au processus d'acétylation de la gentamicine: AAC-2 ', AAC-3 et AAC-6', qui sont produites par divers types de bactéries gram-négatives, AAS-6 'et entérocoques; l'amikacine est modifiée uniquement par AAS-6 '.
Parmi les principales adénylyltransférases: ANT-2 '', ANT-3 '', se trouvent dans la plupart des bactéries à Gram négatif, ANT-4 'et ANT-6 - uniquement dans les staphylocoques. Aucune des enzymes adénylantes de ce groupe n'est capable d'inactiver l'amikacine..
Dans les souches résistantes de micro-organismes gram-négatifs, on trouve plus de six types de phosphotransférases. La gentamicine est phosphorylée par une seule enzyme de ce groupe (APH-2 ''), les enzymes phosphorylantes n'agissent pas sur l'amikacine.
Ainsi, la gentamicine peut être modifiée avec au moins 5 des enzymes présentées ici, l'amikacine avec une seule (AAC-6 '), qui se trouve dans les souches Ps. aeruginosa et Acinetobacter spp. Une large gamme d'enzymes qui inactivent la gentamicine est la principale raison de la fréquence plus élevée de distribution des souches résistantes de bactéries gram-négatives.
Observation systématique de la fréquence de libération de Staph résistant à la gentamicine. aureus est apparu au milieu des années 70.
Ces souches sont généralement résistantes à la plupart des autres antibiotiques (pénicillines, tétracyclines, streptomycine, kanamycine, tobramycine, sisomycine, érythromycine, clindamycine, etc.). Ces staphylocoques sont porteurs de plasmides R codant pour la production de 3 types d'enzymes inactivantes: AAD-4 ', APH-3 et APH-2' '.
Quelques souches de Staph. aureus, semblable aux bactéries gram-négatives, la résistance à la gentamicine peut également être due à une diminution de la pénétration de l'antibiotique dans la cellule, une violation des mécanismes de son transport. Une telle résistance est le résultat de mutations chromosomiques, dans les staphylocoques, elle comprend l'ensemble complet des aminosides utilisés en clinique, y compris l'amikacine.
D'autres cocci à Gram positif (Streptococcus pyogenes, streptocoques du groupe B), les streptocoques hémolytiques (S. viridans) sont résistants à la gentamicine et à tous les autres aminosides partiellement ou complètement.
L'activité de la gentamicine ou de la streptomycine en combinaison avec la benzylpénicilline est synergique pour les streptocoques des groupes A et B, Str. viridans, S. faecalis, modérément sensible ou résistante à la gentamicine, la plage de fluctuations de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de 5 à 125 μg / ml.
Pour les souches de S. faecalis présentant des niveaux élevés de résistance à la gentamicine et à d'autres aminoglycosides, déterminées par la production d'enzymes modifiant les aminosides (APH-3 ', APH-2', AAC-6 '), la combinaison de la gentamicine avec la benzylpénicilline, la gentamicine avec l'ampicilline ou d'autres aminoglycosides -les antibiotiques lactame ne présentent généralement pas de synergie. S. faecium avec des niveaux faibles ou élevés de résistance à la gentamicine se comporte de manière similaire à S. faecalis [1, 3, 5].
L'activité antimicrobienne comparative de la gentamicine et d'autres aminoglycosides modernes contre les micro-organismes opportunistes et certaines entérobactéries pathogènes est présentée dans le tableau. 1. Voici les caractéristiques de l'action des autres aminosides.

Le spectre antimicrobien de cet antibiotique est caractérisé par certaines caractéristiques d'action: il est un peu plus actif que la gentamicine contre Ps. aeruginosa; résistance à la tobramycine dans les souches de Ps. résistantes à la gentamicine. aeruginosa croix incomplète. Les souches de ce micro-organisme avec un faible niveau de résistance à la gentamicine (IPC 16-32 μg / ml) restent sensibles à la tobramycine, tandis qu'à un niveau élevé (MPC gentamicine plus de 128 μg / ml), elles sont résistantes à la tobramycine. D'autres bactéries à Gram négatif non fermentantes (Acinetobacter spp.) Sont également légèrement plus sensibles à la tobramycine qu'à la gentamicine [6].
Par rapport aux staphylocoques, la tobramycine est caractérisée par une résistance croisée complète avec la gentamicine. D'autres cocci Gram positifs (Str. Pyogenes, streptocoques du groupe B, Str. Pneumoniae, Str. Viridans) dans la plupart des cas sont résistants à la tobramycine.
Les entérocoques (Str. Faecalis, Str. Faecium) sont plus résistants à la tobramycine qu'à la gentamicine [7].

Une caractéristique de l'action de cet antibiotique par rapport à la gentamicine est son activité légèrement plus élevée contre les entérobactéries, en particulier Proteus spp., Citrobacter, Klebsiella spp., Serratia spp., Certaines souches de Ps. aeruginosa, Staph. aureus. Il est moins actif que la tobramycine contre Ps. aureginosa. Souches de Ps. Résistantes à la sisomycine. aeruginosa dans la plupart des cas résistante à la gentamicine, à la tobramycine tout en maintenant sa sensibilité à l'amikacine [8].

1.4. Netilmicin. Dérivé de N-éthyl sisomycine

Le spectre d'action de la netilmicine est similaire à celui de la gentamicine et d'autres représentants de ce groupe d'aminosides, cependant, certaines entérobactéries résistantes à la gentamicine restent sensibles à la netilmicine, en particulier chez Entero-, Citrobacter, Klebsiella spp., Serratia marcescens. Activité de la netilmicine contre Ps. aeruginosa est plus faible que celle de la gentamicine, mais plus élevée que cette dernière par rapport à Serratia marcescens. La fréquence d'isolement des souches sensibles à la netilmicine parmi les souches résistantes à la gentamicine varie considérablement. Les entérobactéries résistantes à la gentamicine dans 70% des cas étaient sensibles à l'amikacine et dans 14% à la netilmicine [9].

Tableau 2. Situations dans lesquelles une surveillance pharmacocinétique des aminosides est requise [11, modifié]

Indications pour le contrôle de la pharmacocinétique des aminosides

Micro-organisme
	gentamicine	tobramycine	sisomycine	nétilmicine	amikacin
E. Coli
K. pneumoniae
Enterobacter aerogenes
E. cloacae
Serratia marcescens
P. mirabilis
P. vulgaris
P.rettgeri
Morganella morganii
Providencia stuartii
Ps. Aeruginosa
Salmonella spp.
Shigella spp.
Staph. aureus
Staph. epidermidis
Sont communs	spécial
La durée d'utilisation est supérieure à 5 jours.	L'insuffisance rénale chronique
Incertitude des résultats cliniques	Changement transitoire de la fonction excrétrice rénale
Forte fièvre	Dialyse péritonéale chronique ambulatoire
Déviations constitutionnelles ou pathologiques (obésité, épuisement, volumes accrus de liquide extracellulaire, etc.)	Prématurité, brûlures, fibrose kystique, absence d'effet thérapeutique, signes précoces de néphroototoxicité, etc..

1.5. Amikacin. Dérivé semi-synthétique de kanamycine A

La principale caractéristique de l'amikacine est la préservation de la sensibilité à son action de la plupart des souches d'entérobactéries résistantes à la gentamicine, Ps. aeruginosa et autres bactéries à Gram négatif non fermentaires, Staph. aureus, staphylocoques à coagulase négative [10]. Il est synergique, comme les autres aminosides avec les pénicillines antiseptiques (azlocilline, pipéracilline), par rapport à Ps. aerugia: 2:

II. Pharmacocinétique des aminosides

Les aminoglycosides modernes ont des propriétés pharmacocinétiques presque similaires: ils sont mal absorbés lorsqu'ils sont pris par voie orale et topique (pas plus de 2% de la dose prise).
Ils sont utilisés pour les infections systémiques uniquement par voie parentérale, intramusculaire ou intraveineuse. La demi-vie (T1 / 2) de ce groupe d'antibiotiques est de 1,5 à 3 heures, bien répartie dans les tissus et les fluides corporels du patient; excrété par les reins par filtration glomérulaire.
En violation de la fonction excrétrice des reins s'accumulent dans le corps du patient avec une augmentation de la demi-vie [1, 2].
Le pharmacocinétique des aminosides est décrit en détail sur l'exemple de la gentamicine avec les ajouts nécessaires pour les autres représentants du groupe.

Tableau 3. Pharmacocinétique des aminosides dans la fonction rénale normale [1, 2, 5 - résumé)

La dose unique moyenne, mg / kg

La dose quotidienne maximale, mg / kg

T_1/2, h
(avec une fonction rénale normale)

Concentration sanguine, mcg / ml *

Une drogue
	Amikacin
Gentamicine
Netilmicin
Sizomycine
Tobramycine
* Pour clarifier les schémas d'introduction, déterminer les valeurs de max et C min dans le sang en dynamique. Échantillons de sang pour la détermination de C max sélectionné 30 min après l'injection intramusculaire, 1 h après l'injection intramusculaire.

Gentamicine. La méthode d'administration traditionnelle est l'administration intramusculaire ou intraveineuse. Avec administration intramusculaire de gentamicine à une dose de 1,5-2 mg / kg de concentration maximale (C _max ) s'élevait à 3,4 μg / ml avec des fluctuations de 2 à 5 μg / ml; à une dose de 5 mg / kg de valeur C _max variait de 10 à 12 μg / ml. Niveau d'antibiotique 6 heures après l'administration (C _min ) était de 0,5 à 1 μg / ml.
La pharmacocinétique de la gentamicine et des autres aminosides est dose-dépendante. Une augmentation de la dose administrée de médicaments s'accompagne d'une augmentation proportionnelle de leur taux sanguin. Pour les aminoglycosides, la variabilité des paramètres pharmacocinétiques est caractéristique.
Avec l'introduction de la même dose, des taux potentiellement toxiques dans le sang (10-14 μg / ml) d'aminoglycosides naturels peuvent être détectés en moyenne chez 10% des patients, des concentrations inférieures à celles nécessaires pour un traitement adéquat (2-3 μg / ml), notamment avec la libération de modérément sensible pathogènes (CMI 1-2 mg / ml), détectés chez 25% des patients ou plus.
Les niveaux les plus prévisibles de médicaments dans le sang (moindre variabilité) sont caractéristiques de l'amikacine et de la netilmicine. La surveillance pharmacocinétique continue est le seul moyen d'optimiser le traitement, ce qui vous permet de corriger les écarts par rapport aux paramètres pharmacocinétiques moyens et d'exclure la création de niveaux toxiques ou sous-thérapeutiques dans le sang.
Comme la gentamicine, comme les autres aminosides, est excrétée du corps humain par les reins par filtration glomérulaire, la principale contribution à la variabilité de la pharmacocinétique des antibiotiques est exercée par l'état de la fonction excrétrice rénale (déviations liées à l'âge ou dues à des changements pathologiques). Ces facteurs et de nombreux autres indiquent la nécessité d'un contrôle pharmacocinétique pour un traitement adéquat aux aminosides (tableau 2)..

La concentration de gentamicine dans le sang dépend également de l'hématocrite (en raison de la pénétration de l'antibiotique et de son adsorption dans les globules rouges). Les niveaux d'antibiotiques chez les patients fébriles sont inférieurs à la température corporelle normale; à grande vitesse, le médicament est éliminé chez les toxicomanes, avec moins - chez les femmes enceintes et autres [9]. Chez les patients atteints de septicémie et d'autres infections graves, les taux de mortalité élevés sont souvent le résultat d'un dosage incorrect et de taux d'antibiotiques sanguins inadéquats (en raison d'une altération transitoire de la fonction excrétrice rénale). Les schémas thérapeutiques avec de la gentamicine et d'autres aminosides dans chaque cas doivent être corrigés afin que C _max variait de 6-8 μg / ml, C _min - 1,5-2 μg / ml (tableau. 3) [12].
Dans des conditions de détermination quantitative de la sensibilité aux antibiotiques (avec l'établissement de la valeur de l'IPC), il est possible de prédire l'efficacité du schéma thérapeutique de gentamicine sélectionné. Cela se fait en établissant le rapport optimal entre la valeur connue de C _max (8 μg / ml avec une dose standard d'antibiotique) et CMI pour un pathogène isolé (2 μg / ml). La valeur de ce rapport, fournissant un effet bactéricide rapide, doit être d'au moins 4 (Cmax / IPC). Lorsque des agents pathogènes avec une valeur CMI de 3,2 - 6,4 μg / ml sont isolés, ce rapport est de 8 / 3,2 - 2,5 ou 8 / 6,4-1,2, c'est-à-dire que dans ces conditions, le traitement peut être inefficace. La correction des indicateurs en augmentant la dose de gentamicine et, par conséquent, sa concentration dans le sang est impossible en raison du faible indice chimiothérapeutique du médicament. Ces exemples montrent qu'une thérapie efficace à la gentamicine n'est possible que si des agents pathogènes très sensibles sont isolés (MPC pas plus de 1,6 μg / ml) [13].
Administration intraveineuse. La méthode habituelle d'administration intraveineuse de gentamicine est sa perfusion dans un volume de solvant de 50 à 100 ml pendant 20 à 30 minutes toutes les 8 heures.Cette méthode d'administration est particulièrement recommandée du point de vue d'une meilleure tolérance. Des injections intraveineuses rapides (bolus) du médicament sont possibles en 2-3 minutes.
Le profil pharmacocinétique dans ce cas est proche de celui observé avec l'administration intramusculaire d'un antibiotique, cependant, des fluctuations importantes de C peuvent être détectées._max (10-12,5 μg / ml), qui sont maintenus pendant 10-15 minutes, suivis d'une diminution à 8-9 μg / ml pendant une heure. Il existe des observations de la création de "pics de concentration immédiate" encore plus élevés (18-20 μg / ml) après une administration intraveineuse rapide avec une baisse du niveau à 5 μg / ml pendant 60 minutes. L'effet indésirable de ces niveaux transitoirement élevés sur l'appareil auditif (développement du syndrome de Ménière, troubles auditifs) est indiqué, qui disparaît sans conséquences si les concentrations sanguines diminuent rapidement [14].
Les avantages d'une perfusion intraveineuse lente sont une variabilité minimale des pics de concentration sanguine et une forte ressemblance avec la courbe pharmacocinétique de l'antibiotique administré par voie intramusculaire..
Chez les enfants des premiers jours de la vie et surtout les prématurés, l'excrétion de gentamicine est fortement ralentie. T1 / 2 chez les enfants avec un poids corporel à la naissance de 1500 g est de 11,5 heures, 2000 g est de 8 heures, plus de 2000 g est de 5 heures. _max avec l'administration intramusculaire d'un antibiotique aux enfants de la première semaine de vie à une dose de 1,5 mg / kg est de 2,5 μg / ml, à une dose de 4 mg / kg - 4 μg / ml.
La concentration du médicament dans le sang des enfants de 4 semaines de vie est légèrement plus élevée et atteint 4,3 μg / ml à une dose de 2,5 mg / kg; à une concentration thérapeutique (0,6-1,5 μg / ml), il est détecté dans les 12 heures, avec des administrations répétées, il ne s'accumule pas. La cinétique de la gentamicine avec administration intraveineuse goutte à goutte est proche de celle observée avec l'administration intramusculaire. Avec une administration intraveineuse rapide, les concentrations sanguines ont diminué plus rapidement et T _1/2 raccourci à 3,5 heures par rapport à 6-7 heures lorsqu'il est administré par voie intramusculaire à des enfants du même groupe d'âge (tableau 4) [1].
La pharmacocinétique de la gentamicine et des autres aminosides change considérablement lorsque la fonction excrétrice des reins est altérée: la circulation du médicament dans le corps du patient s'allonge, sa concentration dans le sang et les tissus atteint des niveaux qui dépassent les niveaux de sécurité. Il existe de nombreuses façons de corriger les schémas thérapeutiques à base de gentamicine, qui visent à allonger les intervalles entre l'administration et à réduire les doses d'entretien. En relation avec la relation linéaire entre T _1/2 la gentamicine et la concentration sérique de créatinine (Ccr), une formule de calcul des intervalles de posologie (ID) est proposée. Ainsi, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la gentamicine en une seule dose de 80-120 mg (pour les enfants - 2,5 mg / kg) peut être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire avec une ID temporaire égale à deux fois la valeur T1 / 2 multipliée par l'ID. Par exemple, en tenant compte du degré d'insuffisance rénale, évalué par CCr sérique (10 mg%), la DI est de 10 x 4 x 2 = 80 heures. Une alternative à l'allongement des intervalles entre les administrations peut être de réduire la dose du médicament avec une DI constante. Ainsi, si la dose initiale de gentamicine est de 1,5 à 2,5 μg / mg, la dose suivante à 12 h est calculée par la formule: Dose estimée - Clcr x dose quotidienne habituelle [15].
En ajustant les doses, la concentration du médicament dans le sang, correspondant à ou légèrement supérieure à la valeur MPC pour de nombreuses bactéries aérobies gram-négatives sensibles, est sélectionnée assez précisément. De nombreux nomogrammes et formules de calcul ont été proposés, à l'aide desquels il est possible de déterminer des doses et des intervalles entre administrations, qui permettent de prédire C_max antibiotique au niveau de 5 - 10 mcg / ml et C _min - 1,5-2 mcg / ml. Cependant, toutes ces approches n'excluent pas la nécessité d'une surveillance pharmacocinétique en déterminant directement la concentration du médicament dans le sang.
En cas d'hémodialyse périodique, en raison de la bonne dialysabilité de la gentamicine (50% pendant 6 à 8 heures d'hémodialyse), le niveau d'antibiotique dans le sang pendant cette procédure doit être surveillé. Pour maintenir les niveaux thérapeutiques, il est recommandé d'administrer 1 mg / kg d'antibiotique après chaque séance d'hémodialyse [12].
La pharmacocinétique de la gentamicine change dans les maladies graves, telles que la fibrose kystique. Cela est dû à une augmentation significative du volume de distribution et à une augmentation de la clairance plasmatique du médicament. Les doses recommandées de gentamicine chez ces patients sont plus élevées que dans les situations ordinaires, et le traitement est individualisé dans chaque cas sous le contrôle de la détermination de la concentration d'antibiotique dans le sang [16].

La gentamicine ne se lie pratiquement pas aux protéines sériques (0 - 25%). La liaison de la gentamicine, comme les autres aminosides, aux protéines augmente avec une diminution de la concentration en ions divalents (calcium et magnésium).
La gentamicine est bien distribuée dans les tissus et les liquides du patient. La concentration du médicament dans les liquides pleuraux, synoviaux, péricardiques et ascitiques est d'environ 50% de celle trouvée dans le sérum sanguin; dans l'exsudat péritonéal avec péritonite bactérienne - 70% du taux sanguin.
La concentration de gentamicine dans la sécrétion bronchique n'est que de 25 à 40% de celle atteinte dans le sang, cependant, le niveau du médicament diminue lentement.
Pénètre à travers le placenta, le cordon ombilical contient 25 à 30% du niveau dans le sang maternel. Il se trouve dans les tissus du fœtus lorsqu'il est utilisé à des fins thérapeutiques chez la mère; dans les tissus des reins s'accumule; les concentrations d'antibiotiques dans les poumons, le cœur et les muscles squelettiques atteignent le niveau thérapeutique; dans les tissus des reins s'accumule.
La gentamicine, comme les autres aminosides, s'accumule dans les tissus des reins (principalement dans la couche corticale) à hauteur de 40% de la teneur totale en tissus et liquides organiques. La concentration de l'antibiotique dans la couche corticale peut être 100 fois supérieure ou supérieure à celle trouvée dans le sérum sanguin; dans la substance cérébrale et les papilles des reins, sa concentration est plus faible que dans le cortex; le médicament se trouve dans les tissus des reins dans les 25 à 30 jours suivant la dernière injection. La persistance à long terme des aminoglycosides dans le tissu rénal peut être à la fois un facteur favorable dans le traitement de la pyélonéphrite et défavorable et contribuer aux manifestations de néphrotoxicité. Parmi les autres caractéristiques pharmacocinétiques de la gentamicine, il convient de noter sa pénétration dans la cavité de l'oreille interne. Les concentrations de médicaments dans la périlymphe et l'endolymphe sont plus faibles que dans le sérum sanguin, cependant, après l'arrêt de l'injection, on la retrouve ici à une concentration sous-thérapeutique (1 mg / ml) pendant 15 jours ou plus [2, 3, 5].
La gentamicine est excrétée du corps par filtration glomérulaire sous une forme active. La clairance rénale des antibiotiques est de 60 ml / min. Au cours des deux premiers jours, 40% de la dose administrée est libérée, au cours des jours suivants - 85%, ce qui peut indiquer la présence de mécanismes extrarénaux d'excrétion. Lorsqu'elle est traitée avec de la gentamicine (en une seule dose de 2,5 mg / kg), la concentration du médicament dans l'urine est d'environ 40 à 50 μg / ml avec des fluctuations importantes du niveau en fonction de l'état de la fonction excrétrice des reins. Si elle est perturbée, la concentration dans l'urine s'élève à 500 mcg / ml ou plus (chez les patients atteints d'urémie). Avec la bile, la gentamicine et d'autres aminoglycosides sont légèrement excrétés, la concentration du médicament en elle est de 30 à 40% du niveau dans le sang.

Tableau 4. Schémas thérapeutiques recommandés pour l'utilisation d'aminosides dans la fonction rénale normale [5, 12.15 - résumé)

Antibiotique*
	adultes, enfants de plus de 14 ans	enfants de moins de 14 ans
Amikacin,	0,5 g toutes les 8 à 12 heures (maximum par jour	5 - 7,5 mg / kg toutes les 8 à 12 heures (maximum
Par voie intramusculaire,	dose - 1,5 g). Avec l'introduction de 1 fois par jour	dose quotidienne - 15 mg / kg); 7,5 - 10 mg / kg
Par voie intraveineuse	1 - 1,5 g après 24 heures	après 24 h
Gentamicine,	0,5 à 1 mg / kg toutes les 8 à 12 heures (maximum	1 mg / kg toutes les 8 à 12 heures (maximum quotidien
Par voie intramusculaire,	dose quotidienne - 5 mg / kg). Avec l'introduction de 1 fois	dose - 4 mg / kg)
Par voie intraveineuse	par jour 3-4 mg / kg après 24 heures
Sizomycine,	0,5 à 1 mg / kg toutes les 8 à 12 heures	1 mg / kg toutes les 8 à 12 heures (maximum quotidien
Par voie intramusculaire,	(dose quotidienne maximale - 4 mg / kg)	dose - 4 mg / kg)
Par voie intraveineuse
Netilmicin,	0,5-1 mg / kg toutes les 8 à 12 heures (maximum	1 mg / kg toutes les 8 à 12 heures (maximum quotidien
Par voie intramusculaire,	dose quotidienne - 5 mg / kg). Avec l'introduction	5 mg / kg) après 24 heures
Par voie intraveineuse	1 fois par jour 3-4 mg / kg après 24 heures
Tobramycine,	1 mg / kg toutes les 8 à 12 heures (maximum	1 mg / kg toutes les 8 à 12 heures (maximum quotidien
Par voie intramusculaire,	dose quotidienne - 5 mg / kg). Avec l'introduction de 1 fois	dose 5-6 mg / kg après 24 heures
Par voie intraveineuse	par jour, 4,5 mg / kg après 24 heures
* La dose quotidienne d'aminosides est corrigée pour l'insuffisance rénale, chez les nouveau-nés de poids corporel normal et prématurés. ** Il est possible d'augmenter la dose quotidienne à 6 - 7 mg / kg pour des raisons de santé.

III. Indications d'utilisation et schémas thérapeutiques recommandés

Les principales indications d'utilisation des aminosides modernes sont des infections sévères causées principalement par des agents pathogènes à Gram négatif (septicémie, endocardite septique, ostéomyélite aiguë et chronique au stade aigu, infections graves de la peau et des tissus mous, infections des voies respiratoires, etc.). Les aminoglycosides sont indiqués et utilisés efficacement pour la prévention et le traitement des complications postopératoires.
Tous les médicaments de ce groupe sont utilisés selon les indications générales. Au cours des 15 années précédentes, avant l'introduction de la troisième génération de céphalosporines et de fluoroquinolones en médecine clinique, les aminoglycosides étaient les antibiotiques de premier choix dans le traitement des principales formes de maladies purulentes-septiques, ils étaient non seulement ciblés mais également thérapeutiques empiriques.

À l'heure actuelle, parmi les aminoglycosides, seule l'amikacine peut servir de thérapie empirique pour les conditions urgentes, car plus de 70% des souches de micro-organismes gram-négatifs et gram-positifs restent sensibles à son action. La nomination d'autres aminoglycosides dans le traitement des processus sévères n'est possible qu'après confirmation de la sensibilité à la gentamicine et à d'autres nouveaux représentants de ce groupe d'agents pathogènes excrétés, sinon cela peut être inefficace.

Les aminoglycosides parentéraux sont l'un des traitements les plus efficaces pour la septicémie, les formes généralisées d'infections des plaies et des brûlures, la péritonite et les complications purulentes postopératoires chez l'adulte et l'enfant. Compte tenu de l'étiologie polymicrobienne de l'infection des plaies, des complications purulentes postopératoires chez l'adulte et l'enfant. Compte tenu de l'étiologie polymicrobienne de l'infection des plaies, des complications purulentes postopératoires, de la composition anaérobie-aérobie obligatoire des associations avec diverses formes de péritonite, et d'autres, les aminoglycosides sont prescrits selon les indications en combinaison avec les bêta-lactamines et les antibiotiques anti-anaérobies.
Les aminoglycosides sont efficaces et largement utilisés dans le traitement des infections graves chez les patients atteints de neutropénie. Malgré l'introduction des céphalosoprines des 3e et 4e générations, les fluoroquinolones modernes en médecine, elles, en combinaison avec les bêta-lactamines, ne sont pas inférieures aux derniers antibiotiques en monothérapie dans l'efficacité du traitement de ces patients.
Tableau 5. Schémas thérapeutiques recommandés avec des aminosides pour l'insuffisance rénale (adultes) [2, 3, 5 - résumé]

Intervalle entre administrations, h; clairance de la créatinine, ml / min

Antibiotique, dose unique initiale *, mg / kg